靶向核糖體的抗生素可影響T細胞效應子功能

2020-11-26 科學網

靶向核糖體的抗生素可影響T細胞效應子功能

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/11/26 11:02:46

德國漢諾瓦醫學院和亥姆霍茲感染研究中心Tim Sparwasser課題組發現，靶向核糖體的抗生素通過阻斷線粒體蛋白合成來損害T細胞效應子功能並改善自身免疫性。相關論文於2020年11月24日在線發表在《免疫》雜誌上。

研究人員發現，利奈唑胺（一種靶向核糖體的抗生素，RAbo）有效地阻斷了T細胞介導的自身免疫性疾病的進程。利奈唑胺和其他RAbo在體外是T輔助17細胞效應子功能的強抑制劑，表明這種作用與其抗生素活性無關。用RAbo或通過抑制線粒體延伸因子G1（mEF-G1）幹擾分化T細胞中的線粒體翻譯會逐漸損害電子傳輸鏈的完整性。

 

最終，這導致氧化磷酸化的不足，減少了煙醯胺腺嘌呤二核苷酸的濃度，並損害了分化T細胞中細胞因子的產生。因此，在T細胞中缺乏mEF-G1的小鼠受到了實驗性自身免疫性腦脊髓炎的保護，這表明該途徑對於維持T細胞功能和致病性至關重要。

 

據悉，儘管抗生素旨在專門針對細菌，但已知大多數會影響宿主細胞的生理。此外，由於尚不清楚的原因，有些抗生素被報告為具有免疫抑制作用。

 

附：英文原文

Title: Ribosome-Targeting Antibiotics Impair T Cell Effector Function and Ameliorate Autoimmunity by Blocking Mitochondrial Protein Synthesis

Author: Luís Almeida, Ayesha Dhillon-LaBrooy, Carla N. Castro, Nigatu Adossa, Guilhermina M. Carriche, Melanie Guderian, Saskia Lippens, Sven Dennerlein, Christina Hesse, Bart N. Lambrecht, Luciana Berod, Leif Schauser, Bruce R. Blazar, Markus Kalesse, Rolf Müller, Luís F. Moita, Tim Sparwasser

Issue&Volume: 2020-11-24

Abstract: While antibiotics are intended to specifically target bacteria, most are known to affect host cell physiology. In addition, some antibiotic classes are reported as immunosuppressive for reasons that remain unclear. Here, we show that Linezolid, a ribosomal-targeting antibiotic (RAbo), effectively blocked the course of a T cell-mediated autoimmune disease. Linezolid and other RAbos were strong inhibitors of T helper-17 cell effector function in vitro, showing that this effect was independent of their antibiotic activity. Perturbing mitochondrial translation in differentiating T cells, either with RAbos or through the inhibition of mitochondrial elongation factor G1 (mEF-G1) progressively compromised the integrity of the electron transport chain. Ultimately, this led to deficient oxidative phosphorylation, diminishing nicotinamide adenine dinucleotide concentrations and impairing cytokine production in differentiating T cells. In accordance, mice lacking mEF-G1 in T cells were protected from experimental autoimmune encephalomyelitis, demonstrating that this pathway is crucial in maintaining T cell function and pathogenicity.

DOI: 10.1016/j.immuni.2020.11.001

Source: https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(20)30466-0

相關焦點

  • Nature:人工改造核糖體可以將細胞變成「化工廠」
    2015年7月31日/生物谷BIOON/--通過劫持細胞的蛋白質合成系統，合成生物學家們開發出了一個工具，可以用來理解抗生素的合成和作用過程，而且可以改造細胞成為特製的「化學工廠」。通過讀取信使RNA分子模板來獲得信息，指導不同類型胺基酸按照信息來排列組合，最終合成出胺基酸鏈（多肽），這些胺基酸鏈會繼續被轉運、修飾、摺疊，並最終形成功能蛋白併到達自己的目的地。蛋白質是細胞的功能單位，其意義自不用贅言，因此功能正常的核糖體對於細胞非常重要。核糖體這個巨大的分子機器的工程改造並不容易，因為改造不能與標準的原型差異太大，否則細胞會死亡達不到預期效果。
  • 前沿研究丨植物病原菌致病策略：利用效應子挾持寄主內質網
    圖1 植物病原菌效應子操控寄主內質網促進侵染模式圖。病原菌侵染可激活寄主內質網應激反應，隨後觸發細胞死亡以組織病原菌的侵染和定殖。在疫黴菌侵染初期的活體營養階段，RxLR效應子PsAvh262與寄主內質網中的BiP結合併使其穩定，從而減弱內質網應激介導的細胞死亡。RxLR效應子Pi03192阻止NAC轉錄因子NTP從內質網到細胞核的重定位，從而抑制NTP介導的防衛基因表達。RxLR效應子PcAvr3a12與 FKBP15-2結合併通過抑制其PPIase活性來抑制內質網應激介導的免疫反應。
  • 靶向蛋白質「製造機器」阻斷耐藥細菌感染
    ，近日，來自羅切斯特大學的研究人員通過對細菌細胞中製造蛋白質機器的形成進行靶向作用來有效阻斷細菌的感染，相關研究成果刊登於國際雜誌Nature Structural and Molecular Biology上。
  • 一種靶向Nef蛋白的抗生素或可治癒HIV病毒
    一個團隊發現了一種殺滅HIV的潛在方法，通過靶向一種名為Nef的蛋白質。研究人員篩選了數千種化合物，揭示了一種針對這種蛋白的先導藥物分子。Nef是HIV-1和其他免疫缺陷病毒中的一種附屬蛋白，雖然在試管試驗中對病毒在細胞中的複製來說是可有可無的，但在活體試驗中對病毒複製和致病作用來說卻是非常關鍵的。現在，研究人員發現了解釋Nef對入侵病毒的重要性的一個可能的機制。
  • Nature:不同的線粒體代謝模式影響T細胞的分化和功能
    CD4細胞是人體免疫系統中的一種重要免疫細胞，在整個激活階段需要進行代謝重編程。在CD4T細胞中，T細胞受體的連接以及細胞因子信號的共同刺激下可誘導糖酵解合成代謝，這是細胞快速增殖所必需的。CD4T細胞分化和功能可通過信號傳導和轉錄重構協調進行，然而目前尚不清楚這些過程是否可由細胞中的代謝成分獨立調節。
  • 研究發現核糖體的合成可以選擇性控制調節性及常規T細胞的活化
    調節性T細胞（Treg）是一群具有免疫抑制功能的CD4+T細胞亞群，對維持機體免疫系統的穩態平衡至關重要。核仁複合孔相關蛋白4（Noc4L）屬於核糖體生物發生因子之一，已經被報導Noc4L對哺乳動物核糖體小亞基的合成非常重要，並且Noc4L在小鼠的淋巴組織中有很高的表達水平，此外人Noc4L基因位於多發性硬化症（MS）基因的敏感位點12q24.33基因座處，目前關於Noc4L在免疫系統中所發揮的作用還是未知的。
  • 科學家發現核糖體兼具調控功能
    抗病毒除了靶標RNA病毒，也可以靶標其宿主細胞，不過這類策略有可能給宿主帶來損害。不過十一月十九日美國國家科學院院刊PNAS上發表了一項驚人發現，為人們帶來了抵抗狂犬病等致命病毒感染的新希望。 細胞需要通過蛋白來執行功能，一般人們認為核糖體只是細胞合成蛋白的分子機器，而翻譯的調控是通過起始因子和RNA結構進行的。
  • Cell:超級抗生素誕生,雙靶向革蘭氏陰性菌且不產生耐藥性!
    與之相比，近 20 年來發現的新抗生素種類減少，且沒有一種對革蘭氏陰性菌有抑制活性，同時抗生素的過度使用導致多重耐藥菌（multi-drug resistant bacteria）的產生，部分耐藥性可在基因水平進行轉移，使得抗生素治療效果大打折扣。
  • ...高福課題組發現核糖體的合成可以選擇性控制調節性及常規T細胞...
    調節性T細胞（Treg）是一群具有免疫抑制功能的CD4+T細胞亞群，對維持機體免疫系統的穩態平衡至關重要。核仁複合孔相關蛋白4（Noc4L）屬於核糖體生物發生因子之一，已經被報導Noc4L對哺乳動物核糖體小亞基的合成非常重要,並且Noc4L在小鼠的淋巴組織中有很高的表達水平,此外人Noc4L基因位於多發性硬化症（MS）基因的敏感位點12q24.33基因座處,目前關於Noc4L在免疫系統中所發揮的作用還是未知的。
  • Science:癌細胞通過增加核糖體蛋白產生來促進乳腺癌轉移
    2020年2月16日訊/生物谷BIOON/---激素受體陽性乳腺癌可通過血液中的循環腫瘤細胞（CTC）在全身擴散，最終到達身體遠端部位並形成轉移性腫瘤。在一項新的研究中，來自美國麻省總醫院癌症中心和哈佛醫學院的研究人員報導核糖體增加會提升CTC形成轉移瘤的潛力。
  • IgE效應子機制與肥大細胞共同促進對金黃色葡萄球菌宿主防禦的建立
    IgE效應子機制與肥大細胞共同促進對金黃色葡萄球菌宿主防禦的建立 作者：小柯機器人 發布時間：2020/9/12 21:48:55 維也納醫科大學Sylvia Knapp等研究人員合作發現，IgE效應子機制與肥大細胞共同促進對金黃色葡萄球菌宿主防禦的建立
  • 背景資料:核糖體的構造和功能(圖)
    核糖體(Ribosome)，細胞器的一種，為橢球形的粒狀小體。1953年發現於植物細胞，1955年發現於動物細胞，又稱核糖核蛋白。結構核糖體無膜結構，主要由蛋白質(40%)和RNA(60%)構成。核糖體按沉降係數分為兩類，一類(70S)存在於線粒體、葉綠體以及細菌中，另一類(80S)存在於真核細胞的細胞質中。 他們有的漂浮在細胞內，有的結集在一起。
  • Leukemia:核糖體缺失或會誘發惡性白血病發生
    ，而且相比核糖體完好無損的患者而言，這些缺失核糖體的患者往往預後較差，但同時其對當前存在的治療性藥物反應較好，來自魯汶大學的研究人員在國際雜誌Leukemia上發表了這項最新的研究結果。多發性骨髓瘤也被稱之為卡勒氏病，其是一種血液癌症，即骨髓中的漿細胞開始發生惡性增殖，目前該病沒有有效的治療手段，而且在老年人群中經常發生，目前多種療法僅能暫時抑制患者的病情，但研究者最大的挑戰就是確定患者對哪種療法反應最好。文章中研究人員發現在多發性骨髓瘤患者機體中會缺失核糖體，核糖體是細胞的蛋白工廠，20%至40%的患者僅會產生一部分核糖體，當然這依賴於癌症的惡性程度。
  • 抗生素作用機理總結
    不同的抗生素的抑制細菌生長的機理是不一樣的，按照大多資料的分類，可以大致分為4大類：抑制細胞壁的形成破壞細胞膜的結構和功能抑制蛋白質的合成抑制核酸的合成（圖片來源於蘇宏鑫版奧賽講義，特此註明以表敬意）對於核酸（NA）生物合成的抑制         利福平可以通過與RNA聚合酶b亞基牢固結合
  • 三位科學家因核糖體研究獲諾貝爾化學獎(圖)
    而這一切，就要歸功於仿佛扮演著生命化學工廠中工程師角色的「核糖體」：它翻譯出DNA所攜帶的密碼，進而產生不同的蛋白質，分別控制人體內不同的化學過程。諾貝爾獎評選委員會7日介紹說，三位科學家文卡特拉曼·拉馬克裡希南、託馬斯·施泰茨和阿達·約納特因「對核糖體的結構和功能的研究」而獲得今年的諾貝爾化學獎。
  • 除了合成蛋白質 核糖體還有哪些重要功能?
    doi：10.7554/eLife.45396來自Stowers醫學研究所的研究人員發現了人體細胞中核糖體的一種新功能，即存在破壞正常mRNA的功能。「很長一段時間以來，很多人都認為核糖體是細胞中生產蛋白質的分子機器，」Stowers助理研究員Ariel Bazzini博士說。
  • Cell:靶向調節性T細胞有望可以治療癌症!
    該研究的通訊作者Dario Vignali教授說：「這類細胞既能檢測和消除機體的威脅，又能避免我們自身的細胞受到傷害。不過，在癌症中，Tregs可能是有害的。通過免疫抑制功能，它們能夠阻止免疫系統檢測和殺死癌細胞。」
  • T細胞-急性淋巴細胞白血病分子遺傳學改變和靶向治療新進展
    Y641突變，而在T-ALL中，EZH2突變則發生在其他位點，有研究預測其是通過破壞催化SET區域而使之失去功能。總的來說，這些新的研究成果比較明確地描述了ETP-ALL的分子遺傳學改變特點，除了明確ETP-ALL可能代表一種幹細胞或白血病前體細胞特點外，可以進一步明確疾病的預後和設計相應的靶向治療研究。
  • 核糖體
    原核細胞核糖體沉降係數為70s(S為Svedberg沉降係數單位),相對分子質量為2.5×106，70s的核糖體在Mg2+濃度小於1mmol/L的溶液中，易解離為50s與30s的大小亞基。真核細胞核糖體沉降係數為80s(S為Svedberg沉降係數單位),相對分子質量為4.8×106，80s的核糖體可解離為60s與40s的大小亞基。
  • 中科院生化與細胞所發現長非編碼RNA在細胞核仁中的重要功能和作用...
    在此次研究中，陳玲玲研究組運用前期創建的無poly(A)尾巴RNA分離和測序技術發現了一條全新的長非編碼RNA，這是首次在人類細胞中發現可以調控RNA聚合酶轉錄的長非編碼RNA。該成果還一併闡釋了此RNA與眾不同的功能，拓展了長非編碼RNA的作用機制。細胞核仁位於細胞核中，是RNA聚合酶I轉錄核糖體RNA(rRNA) 以及rRNA加工的重要場所。