作者：張家紅 宋鑑清，中國醫科大學附屬第一醫院檢驗科
前言
在血凝組的日常工作中，經常會遇見PT、APTT延長的情況，常見的是接受心臟瓣膜置換術後服用華法林的患者、維生素K缺乏的、或者是特定類型的鼠藥（維生素K拮抗劑的鼠藥）中毒的；還有可能是共同凝血途徑凝血因子缺乏的；也可能是大量使用肝素的；使用其他抗凝藥物（抗Ⅱa藥物如達比加群、阿加曲班等，抗Ⅹa藥物如利伐沙班、阿哌沙班等）的；肝臟損害的；另外標本問題如標本有凝塊、標本量少、紅細胞壓積高、EDTA汙染等等。
68歲老年男性患者以「口腔黏膜出血6個月，黑便2個月，發現凝血異常半個月、以PT、APTT明顯延長」為由在入住我院血液科。那麼，68歲老漢PT、APTT同時延長到底是哪種情況呢？讓我們一探究竟。
病例經過
一、病例特點
1.現病史：患者6個月前無明顯誘因出現口腔黏膜出血、為鮮紅色血沫，未在意。2個月前無明顯誘因出現黑便，未在意。患者半個月前感冒後出現胸悶、腹脹等症狀就診於外院，發現凝血指標異常：PT：61.1s，APTT：95.2s，INR：5.15，給予輸注維生素K、補充血漿等對症治療後黑便好轉，但仍有口腔黏膜出血及凝血異常，今為求進一步診治於2019-04-16入住我院血液科。患者病來無發熱，無咳嗽、咳痰，無胸悶、氣短，無腹脹、腹痛，飲食睡眠可，精神體力可，近期體重未見明顯變化。糖尿病9年，既往口服二甲雙胍、亞莫利等控制血糖，目前歐唐寧5mg日一次口服降糖。
2.既往史：一般健康狀況：良好。藥物過敏史：否認。
傳染病史：否認肝炎結核病病史。預防接種史：按計劃
手術外傷史：否認。輸血史：有。
疾病史：否認高血壓、冠心病病史。
3.體格檢查：T：36.5℃，P：80次/分，R：18次/分，BP：110/70mmHg。一般狀態可，心肺各瓣膜聽診區無異常雜音，肝脾肋下未觸及。
二、診斷分析及鑑別診斷
初步診斷：凝血異常原因待查、糖尿病。
診斷依據：1.主訴:口腔黏膜出血6個月，黑便2個月，發現凝血異常半個月。2.檢驗：PT：61.1s，APTT：95.2s，INR：5.15。
鑑別診斷：本病可與其他凝血相關疾病相鑑別。
三、診療計劃
治療計劃：完善入院相關檢查，待結果回報後進一步診治。
入院後輔助檢查
1.實驗室檢查：
凝血五項及各種凝血因子結果見表1，APTT糾正實驗Rosner指數(RI)：13（RI>11為不糾正、RI12/L，HGB：70g/L，WBC：4.11×109/L，NE#：2.25×109/L，HCT：0.233L/L，PLT：245×109/L，CRP：8.90（參考值0.00-5.00）mg/L，GLU：7.11mmol/L，TP：59.8g/L，ALB：38.1g/L，其他生化指標大致正常，抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白1抗體、風溼抗體系列、免疫系列大致正常，腫瘤系列Ca125：147.6（參考值0-35）U/ml，其他正常。
2.影像學檢查
PET-CT結果提示腹部腫瘤。
診斷診療經過與轉歸
根據實驗室檢查PT、APTT顯著延長，FV:C減低並檢測到4BU的FV抑制物，最終診斷為：獲得性凝血因子V缺乏症，實驗室結果見表1。
除給與降糖、抗感染藥物外，用於止血治療藥物見表2。
患者住院期間多次給予新鮮冰凍血漿（FFP）和活化凝血酶原複合物（APCC）輸注，同時檢測凝血指標，治療期間PT、APTT及FV:C未見明顯改善。4月25日，頭CT顯示患者顱內多發出血，給予重組活化凝血因子VII （r FVIIa）4mg靜推。4月26日，生命指徵危急，對症給予甲強龍40mg靜推，向家屬交代病情後家屬表示放棄氣管插管及胸外按壓，同意藥物維持治療，繼續觀察患者病情變化。最後患者經搶救無效死亡。
表1 患者住院期間實驗室凝血指標
表2 患者住院期間應用的止血治療藥物
註：VK1：維生素K1，FFP：新鮮冰凍血漿，APCC：活化凝血酶原複合物，rFVIIa：重組活化凝血因子VII，√為使用藥物
討論
本例患者檢測的凝血五項（凝血四項+DD）中，PT、APTT同時延長，而TT、FIB、DD大致正常，可能是下列因素導致：1.標本有凝塊，血量少、紅細胞壓積高或者EDTA汙染。2.患者服用華法林、缺乏維生素K、特定類型的鼠藥中毒（作為維生素K拮抗劑的鼠藥）。3.共同途徑凝血因子缺乏。結合患者病史病例並詢問臨床得知標本採集沒有問題，紅細胞壓積也不高，患者未服用華法林，沒有鼠藥接觸史，因此基本排除第1、2條可能因素。該患者口腔黏膜出血為首發表現，無既往出血史、手術史，PT/APTT顯著延長，FV:C減低其他凝血因子活性正常診斷為凝血因子V缺乏症。凝血因子V缺乏症有遺傳性的和獲得性的，獲得性的又可以是肝臟疾病、DIC、纖維蛋白原溶解、體內存在凝血因子V抑制物等所引起。本例患者FV抑制物檢測結果為4.0（正常參考區間
獲得性凝血因子V缺乏症(Acquired factor V deficiency，AFVD)是一種罕見的凝血障礙疾病。AFVD的年發生率約0.09-0.29／100萬，相關文獻報導較少。AFVD主要是由於血漿中產生凝血因子V抑制物而導致的，在臨床上非常少見，臨床表現缺乏特異性，可沒有出血症狀而僅有PT、APTT延長及FV活性的下降，也可能發生嚴重的出血症狀而危及生命，也偶有壞疽、多發性腦梗死、深靜脈血栓等情況的發生，主要是結合實驗室檢查結果PT、APTT延長、FV活性降低以及檢測到FV抑制物而明確診斷，根據血漿輸注補充FV的療效以及對FV的結構基因及表達情況進行檢測，則可與遺傳性凝血因子V缺乏症鑑別。 在已報導的AFVD病例中的FV抑制物的誘發因素主要因牛凝血酶暴露誘導產生；其他為非牛凝血酶暴露誘導產生，包括抗生素、手術、腫瘤、自身免疫性疾病、感染、器官移植、除抗生素外藥物、特發性病例等。
治療FV抑制物所致的AFVD主要包括止血以及消除FV抑制物兩方面。止血是通過補充凝血因子，如FFP、ACCP、rFVIIa、血小板濃縮物等，維護正常的凝血過程從而達到止血的目的。消除FV抑制物是治療AFVD的關鍵方法，而消除FV抑制物的金標準則為免疫抑制劑治療，包括糖皮質激素、環磷醯胺、硫唑嘌呤和利妥昔單抗。還可用免疫球蛋白靜脈輸注、血漿置換、免疫吸附等中和或清除FV抑制物的治療方法。
當患者PT、APTT延長，正常血漿無法糾正，FV水平降低，而無個人、家族出血病史，提示血漿中有FV抑制物。證實FV抑制物的存在的最常用的是Bethesda法。將患者的血漿稀釋兩倍後與等量的正常血漿混合在37攝氏度共同孵育兩小時，對照組則為正常血漿與OK緩衝液等量混合共同孵育；檢測出剩餘FV的活性，計算FV抑制物的含量(正常範圍為
該患者有一次輸血史，但不足以產生FV抑制物；有長期治療糖尿病用藥史，不排除是FV抑制物的產生因素；PET-CT結果提示腹部有腫瘤，最終該患者診斷為腹部腫瘤誘發產生FV抑制物導致的獲得性凝血因子V缺乏症。本案中給予患者多次輸注FFP和ACCP，但PT、APTT及FV:C無明顯改善，有研究指出輸注FFP對遺傳性FV缺乏症療效較好，對AFVD療效不佳。rFVIIa能增加血小板表面凝血酶的生成速率，保證足量的凝血酶在瞬間爆發式生成，從而保證形成具有緊密結構的纖維蛋白栓子，產生良好的止血效應並抵抗過早的纖溶作用。4月25日患者顱內多發出血，予以rFVIIa4mg靜推。免疫製劑是一把雙刃劍，可清除體內FV抑制物，但長期大量使用，可誘發或加重感染，影響免疫功能，導致骨質疏鬆。該患者4月17日CRP：8.90（參考值0.00-5.00）mg/L，4月25日WBC：11.6×109/L並伴高熱，臨床可能防止感染加重在4月26日前未使用，4月26日予以甲強龍40mg靜推，但患者經搶救無效死亡。
結語
AFVD主要依賴實驗室檢查，診斷明確後，控制出血和清除FV抑制物是其治療首選，在治療原發病的同時從而改善患者預後，影響轉歸。
參考文獻
[1]M. Ashizawa, S. Kimura, H. Wada, et al. Acquired factor V inhibitor associated with life-threatening bleeding and a mixing test result that indicated coagulation factor deficiency[J]. Hematology, 2013, 18: 300-4.
[2]王湘玉.獲得性凝血因子V缺乏症病例報導及文獻回顧. 臨床醫學（內科學）.2019,04,19.
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