令英國「大驚失色」的新冠病毒變異，是怎麼回事？

英國曼徹斯特的一幅壁畫描繪的一位護士 Unsplash/Matthew Waring

撰文丨戴 威 唐金藝

責編丨陳曉雪

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因新出現的新冠病毒（SARS-CoV-2）變異，英國政府於12月19日宣布對包括倫敦在內的英格蘭東南部施行4級封鎖，這意味著這些區域的人們須待在家裡，即使聖誕節也不能與其他家庭的人聚會。

這一新的變異主要是新冠病毒S蛋白受體結合區域（RBD）中的關鍵胺基酸突變N501Y。已有研究表明，這使得新冠病毒更容易與人的受體ACE2結合，從而使其具備加快新冠病毒傳播的潛力。

倫敦大學國王學院病毒學家斯圖亞特·尼爾（ Stuart Neil）表示，幾周前這種變異病毒只與10%~15%的病例有關，而在上周已佔到倫敦病例的60%。

英國在12月2日結束了為期四周的第二次封城，但新增感染人數在11月末的短暫回落後快速攀升。12月20日，英國單日新冠確診人數達到35928人，已超過第二次封城前的峰值，並達到疫情以來最高點。圖為英國政府統計的單日新冠新增確診人數（左）與死亡人數（右）。

圖源：https://coronavirus.data.gov.uk/

12月13日，英國近60個地方部門確認有1108例病例感染的是產生了這種變異的新冠病毒，而實際感染人數可能高得多。

那麼，這一新的變異意味著什麼？對目前的疫情防控有何影響？會影響到即將上市的新冠疫苗的效果嗎？

01 英國新冠病毒出現變體

作為RNA病毒，新冠病毒出現新變體並不奇怪。

「病毒基因突變是永恆的，我們所能檢測到的變異都是能成功存活和傳播的病毒。」研究冠狀病毒多年的中科院武漢病毒研究所研究員石正麗表示。

從第一條新冠病毒基因組序列上傳至資料庫開始，科學家們一直都在實時監測新冠病毒的演化情況。

一般來說，一個新變體受到關注，要麼是循環的頻率突然變高，如歐洲的D614G變體，後續的實驗證據也表明感染性確實增強；要麼就是臨床特徵明顯改變，如早期新加坡的ORF8缺失變體，後續的實驗表明該變體的致病性變弱。

這些臨床變化肉眼可見，但其誘導的免疫學特徵是否改變需要更多的實驗來證明。從目前大多數新冠病毒毒株的突變程度來看，誘導的免疫反應並未發生明顯改變。

本次英國的新冠病毒新變體，就是通過監測資料庫發現的。根據其突變特徵，在系統發育樹中被劃分為一個新的支系 B.1.1.7。在過去的四周，該譜系頻率迅速升高並在英國地區持續擴散。

最早的兩株，一株來自2020年9月20日的肯特，另一株來自2020年9月21日的大倫敦區。到2020年12月初，英國持續檢測到B.1.1.7譜系感染，截至12月15日，B.1.1.7譜系共上傳了1623個基因組序列，其中519個在大倫敦區，555個在肯特，545個在英國其他地區（包括蘇格蘭和威爾斯），還有4個在其他國家。

「沒有數據顯示這是由國外帶進來的」，伯明罕大學微生物基因組學和生物信息教授尼克·羅曼（Nick Loman）認為，「它可能是在英國內部演變出來的。」

B.1.1.7譜系的系統發育樹及突變位點

對於新冠病毒來說，突變隨著時間的推移，以基本恆定的速度積累（約為每月1-2次突變），目前大部分毒株與原始毒株相比的突變一般為數個，但B.1.1.7譜系積累的突變位點很多，主要有6個同義突變、14個非同義突變和3個缺失突變，演化速度異常，與根部的距離較遠。

目前還不知該譜系的來源，有推測可能是由於免疫缺陷患者的慢性感染或藥物，如康復患者血漿或瑞德西韋等選擇壓力產生的，此前也有證據顯示選擇壓力會導致新冠病毒演化速度加快。

世界衛生組織新冠應對工作技術方面負責人瑪麗亞·范·克爾科夫（Maria Van Kerkhove）則表示，這一病毒變異已經受到世界衛生組織的病毒進化工作組的監控。「這一變異情況同在別處發現的貂變異體有所聯繫。」

B.1.1.7譜系（藍色）及系統發育樹中的外群譜系（棕色）序列遺傳距離對採樣日期的回歸分析

02 新變異毒株意味著什麼？

具體來說，英國新變異的毒株，發生了哪些變化？

在B.1.1.7譜系S蛋白的突變中，最值得注意的突變位點是RBD（受體結合區域）中的關鍵胺基酸突變N501Y，這個位點尤其重要。今年7月30日，中國科學家周育森等人發表在 Science 的研究表明，新冠病毒適應和感染野生型小鼠，正是因為有了這個 N501Y突變。該突變大大增加了RBD與受體ACE2的親和力，能使本來不感染小鼠的新冠病毒毒株變得能夠感染小鼠。

而今年9月發表在 Cell 的一篇論文顯示，美國福瑞德·哈金森癌症研究中心和華盛頓大學的科學家發現，新冠病毒受體結合區域相當多的胺基酸突變增強了與ACE2結合的能力，其中就預測了位點N501F/T的突變增強與人ACE2親和力，但他們當時並沒有證據表明正在流行的毒株產生了這些突變。

另一個值得關注的突變位點是N端結構域（NTD）中的H69和V70缺失突變（69-70del），這一變體最早在7月份出現，英國、荷蘭、澳大利亞也均出現過，後來在丹麥的水貂中頻繁出現而引起廣泛關注，其中在水貂中常伴隨Y453F共同出現，而在人類中則常伴隨N439K共同出現。有研究表明，69-70del突變會逃逸一些單克隆抗體的中和作用，也可能會降低部分血清的中和敏感性。

S蛋白中的P681H突變可能也對病毒特徵有潛在影響，這一位點緊鄰S蛋白的S1/S2 Furin裂解位點，Furin裂解位點對新冠病毒感染宿主細胞至關重要，所以推測P681H對新冠病毒的感染性也可能有所影響，但目前還沒有明確的實驗證據。此外，S蛋白中的其他突變位點推測對功能影響不大，尚未引起關注。

除了S蛋白外，ORF8中的Q27stop突變使ORF8蛋白提前編碼結束，失去功能。在大流行早期，全球範圍內分離出多個ORF8缺失突變毒株，也有多項研究對其闡述過，該毒株在人類原代氣道細胞中輕微影響複製，並且與較輕的臨床感染和較少的感染後炎症有關，即致病性有所減弱。

截至目前，其他的突變位點尚未得到明確的描述。重要的是，考慮到這一新變體包含多個突變位點，所以其具體功能應考慮所有突變位點的綜合結果，目前還未有確切的證據證明這一新變體對病毒學和免疫學特性有何影響。

有評論認為，以英國的形勢來看，很有可能像D614G變體一樣大大增強傳染性，是否影響致病性和免疫逃逸等因素還需後續更多的實驗證據。

根據英國新發呼吸道病毒危機諮詢小組在12月18日的會議紀要，新毒株感染病例的增長率比其他毒株高71%。

英國衛生大臣馬修·漢考克(Matt Hancock）強調，目前沒有任何跡象表明，新的病毒變體會導致更嚴重的疾病，或者疫苗不再起作用。

值得注意的是，目前領先的疫苗大多採用S蛋白作為免疫原，包含多個抗原表位，誘導多克隆抗體血清，即使有些突變位點能夠逃逸單克隆抗體，也不會對整個血清的中和性有很大影響。例如，上述 Science 的論文顯示，有 N501Y突變的毒株仍然能被新冠病毒RBD特異性中和抗體中和。

復旦大學病原微生物研究所所長姜世勃告訴《知識分子》，「疫苗和抗體的開發商應該儘快用這些突變毒株來測試一下，看他們研發的抗體或疫苗誘生的抗體是否照樣有效？如果不能有效地的中和這些突變株的話，急需研發更高效、更廣譜的第二代抗新冠疫苗和抗體。」

姜世勃還指出，應儘快研究突變毒株的致病性是否增強。如果致病性也增強，應相應地調整治療方案。

03 各國紛紛採取隔離英國

最早發現新冠病毒這一新變體的英國，立刻投入到了新一輪的疫情防控。

從12月20日起，倫敦在內的英格蘭東南部管控升級至4級封鎖。相比於此前的3級措施，新管控下非必要商店、理髮店、健身房等娛樂場所全部關閉，除了教育、照顧孩子、鍛鍊、購物或無法居家辦公的原因，在此區域的人要儘量居家，不同家庭不能聚集，只允許一對一的公共場合會面。

這些防控措施將持續到12月30日，英國政府屆時將再次做出評估。對英國來說，這意味著今年封鎖區的聖誕節將沒有聚會、聖誕集市和盛大的Boxing Day購物狂歡。而封鎖區之外的地區會在原管控措施下，在12月25日聖誕節這天放鬆管制。

在英國之外，多國已宣布禁止或暫停來自英國的人員入境。

12月20日，荷蘭首先宣布對英旅行禁令，將至少持續至2021年1月1日。此外，德國、愛爾蘭、比利時、奧地利、瑞士、葡萄牙、芬蘭、克羅埃西亞、保加利亞、義大利、瑞典、羅馬尼亞、愛沙尼亞、拉脫維亞、立陶宛、加拿大、印度、以色列、伊朗、沙烏地阿拉伯、土耳其、摩洛哥、薩爾瓦多、哥倫比亞和科威特等國也宣布了不同程度的對英旅行禁令。

與英國隔海相對的法國，則從12月20日23時（GMT）起暫停來自英國的客運和貨運48小時。此決定也將影響連接英國肯特郡與法國的海底隧道，該隧道通行歐洲之星火車和英國進口食品及日常用品的貨車。

英國衛生大臣馬修·漢考克認為，英國國內限制措施可能將持續數月，直到疫苗全面接種。

目前，英國已採購4000萬支輝瑞疫苗，在老人和醫療工作者中優先接種。12月21日，英國交通部長格蘭特·沙普斯（Grant Shapps）在接受《天空新聞》採訪時表示，法國的貨運禁令不會對英國的疫苗接種產生任何影響。

雖然這些報導的變異可能並不會影響到現有疫苗的效果，但如何與新冠病毒共處，如何應對新冠病毒可能產生的其他變異，對於各國來說還是一個持續的考驗。

「要麼全球共同努力圍追堵截，加上疫苗，像消滅天花病毒和脊髓灰質炎病毒一樣清除它，但是要以犧牲經濟為代價。要麼用溫和的隔離方式，像流感病毒一樣和它共存。」關於人類與新冠病毒的未來，石正麗向《知識分子》分析道。

「兩難在於，全球處理疫情的方式沒有達成共識。」 她補充說。

參考資料：

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2.https://www.theguardian.com/world/2020/dec/20/frances-covid-freight-ban-to-have-devastating-effect-on-uk-sector-warns

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4.https://www.theguardian.com/uk-news/2020/dec/20/european-states-ban-flights-and-ferries-from-uk-to-combat-new-covid-strain

5.https://www.theguardian.com/world/2020/dec/20/fast-spreading-covid-variant-in-england-uk

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7.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.17.423313v1

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9.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2031364?query=featured_coronavirus

10.H. Gu et al., Science 10.1126/science.abc4730 (2020).

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