[摘 要] 一氧化氮（NO）是調節心血管系統功能的重要細胞信使分子。NO的抗血小板調節血管張力等功能在心血管疾病，如冠心病心力衰竭動脈粥祥硬化血栓形成等的發生發展中起著重要作用。NO通過對內皮細胞及微環境的作用來實現對血管的保護作用。一氧化氮合酶的活性及基因多態性的改變都影響著心血管疾病的發生發展。
關鍵詞 一氧化氮；心血管疾病；動脈粥樣硬化
一氧化氮(nitric oxide, NO )是親脂性氣體分子，由3種不同亞型的一氧化氮合酶(nitric oxidc syn-thascs,NOS)催化生成，分別是神經源性NOS、誘導性NOS，內皮性NOS。心血管疾病與許多因素有關，包括：高血脂、高血壓、糖尿病。這些因素影響著心血管疾病的發生和發展。而NO則是這些疾病最重要的保護因素之一。心血管疾病的基礎病理是動脈粥樣硬化(athciosclcrosis, AS)。AS的病理機制非常複雜，中心環節是血管內皮，即聯結循環系統與血管壁的一個動態界面。晚期的AS會嚴重影響患者的生存質量，存在著發生大血管病變的危險。NO是一種相對穩定的通過細胞膜擴散的氣體自由基，具有抑制血小板聚集、抑制平滑肌細胞增生、調節血管張力、介導細胞免疫、細胞毒等作用，在心血管疾病中具有重要意義。NO生物功能的紊亂也會導致心臟的保護因素的消失，甚至加速了心血管疾病的進程。
1.NO的保護功能
內皮細胞是血管中NO的主要來源，內皮細胞通過合成和分泌的NO來參與調節血管張力、止血、血壓和血管重塑。細胞的正常功能受到損害後會干擾NO的產生。內皮細胞NOS的亞型結構內皮型NOS(cndotclialNOS, CNOS)。在某些情況下，如炎症，能夠表達誘導型NOS催化產生NO相比之下，抑制平滑肌細胞雖然沒有這種亞型結構，卻能表達高水平的誘導型NOS。這些血管中酶類的調節作用和這些產物的生物利用度與血管性疾病的發生發展密切相關。NO的主要作用是血管保護或抗AS。內皮源性的NO可以下調黏附蛋白的基因表達，如抑制細胞表面黏附分子P選擇素、血管細胞黏附因子1和細胞間黏附分子I的表達，阻止單核細胞趨化蛋白I的表達，可以達到防止白細胞黏附，阻止其向內皮下遷移的目的。另外，NO作用於脂類自由基抑制低密度脂蛋白氧化，有效抑制血小板黏附，阻止其向內皮下層遷移和聚集。血小板也能釋放NO，NO釋放得越多，血小板就越不會聚集。血管損傷後血小板激活釋放各種生長因子，包括血小板源性生長因子和血管內皮細胞生長因子。NO通過抑制這些物質的釋放，防止內皮下層的平滑肌細胞暴露於這些強效的促增殖物質；NO還可以通過環磷酸鳥苷直接抑制平滑肌細胞的增殖。所以，NO的這些作用成為了防治AS的關鍵。同時，NO還能抑制啟動內皮細胞表面的內源性凝血途徑的血栓蛋白組織因子的表達。總之，NO代謝失調是一些血管發生病理改變的促發因子。最常見的因素是內皮功能失調，而NO有效度的變化可能在其中發揮重要的作用。
2. NO與心血管疾病的關係
2.1NO與冠心病
冠心病的病理基礎是冠狀動脈粥樣硬化，急性冠狀動脈症候群的病理基礎則是由AS斑塊破裂引起的急性血栓。AS的發生涉及血液和血管內皮諸多細胞及其分泌的細胞因子，NO是這些細胞分泌的信息傳遞物質之一。NOS信使核糖核酸廣泛分布於心血管系統，它在相當短的時間即可被Ca+激活。並產生少量的NO。應用NO的抑制劑L精氨酸甲酯可使AS病變面積明顯增加，而L精氨酸可減輕AS病變。存在AS或具有AS危險因素的人的內皮依賴性血管舒張反應欠缺。給予L精氨酸治療後，症狀改善，可見NO在AS中的重要作用。Miyamob等研究發現，cNOS基因T2786→C突變時，複製蛋白AI能作為抑制蛋白使cNOS複製下降，並與冠狀動脈痙攣性心絞痛有關。cNOS的功能下降或合成減少,導致NO減少，不能維持正常的血管緊張性及內皮細胞功能，使血管緊張性升高甚至冠狀動脈痙攣，誘發急性心肌梗死發作。總之，隨著NO生理功能和NO與冠心病發病機制的關係逐漸被人們重視和確認,硝基類藥物有了更廣泛的應用前景，而cNOS基因錯義突變(G894T)在冠心病、急性心肌梗死發病中的作用還需進一步研究。
2.2 NO與心力衰竭
神經激素的激活和心臟重構是引起心力衰竭發生發展的最主要因素。心臟局部組織中的腎素、血管緊張素、醛固酮系統參與了心血管重構的形成過程。NO缺乏時血漿血管緊張素活性降低但心肌中活性升高；而局部心肌中的血管緊張素的活性水平在心室重構中起主要作用。在抑制cNOS對肺的實驗中發現，肺動脈壓明顯升高，肺小血管平滑肌增生，存在內皮細胞損傷。故其合成分泌血管緊張素的能力降低，導致血漿血管緊張素活性降低，但cNOS抑制後心肌局部血管緊張素活性升高的機制目前仍不清楚。
2.3NO與高血壓
NO對維持正常的血壓具有重要的作用。有多個研究表明,原發性高血壓患者肱動脈、冠狀動脈與腎動脈的NO依賴性血管舒張功能下降，同時原發性高血壓患者後代NO的基礎量下降。因此，NO活性的下降很可能受到遺傳的影響。研究還發現，NO活性的下降不僅僅是疾病的一個結果，在許多疾病的病程中，NO活性的下降也是一個始動因素。已有很多研究對NOS基因多態性在原發性高血壓中的作用進行探討，在298位點，外顯子7的基因多態性穀氨酸向天冬氨酸轉換，這可能是與高血壓相關係的最有前景的基因多態性。與對照組比較，這個基因多態性在原發性高血壓患者中的頻率增加，且與降壓藥的抗藥性相關，但不影響NOS的活性。但是其他研究在原發性高血壓患者中還發現了一些不同的基因多態性，它們的頻率也不盡相同。cNOS基因多態性可能只引起NO水平微小的變化，因此，這些基因多態性的作用只有當存在其他影響因素時才變得很重要。NO的供體硝普鈉對原發性高血壓患者和正常血壓人群血管舒張功能相同，提示平滑肌細胞的環磷酸鳥苷信號途徑是正常的。原發性高血壓患者對乙醯膽鹼缺乏血管反應，但對緩激肽刺激產生的腎上腺素的反應是正常的。這些研究結果提示，與原發性高血壓相關的內皮功能失調是由引起NOS活化的信號途徑選擇性異常引起的。有些研究者認為血管緊張素轉換酶抑制劑對原發性高血壓患者的降壓作用是通過增加緩激肽的形成增加NO的形成來實現的。另外一個研究提示，原發性高血壓患者NO基礎量的下降是由於循環中不對稱二甲基精氨酸水平的升高，但這點尚未得到確認。
2.4NO與血栓形成
正常的血管內皮在血栓形成中起重要作用。在血栓形成過程中生成的凝血酶以及血小板聚集時釋放的腺苷二磷酸和5羥色胺都能使細胞內鈣離子濃度明顯上升並生成NO。NO進入血小板，活化糖皮質激素，增加環磷酸鳥苷，使血小板不易聚集；血小板也有NOS，其合成的NO可防止血小板黏附、聚集。血栓形成時，如果內皮功能正常，則由於血小板聚集時生成和釋放的物質導致NO釋放，故可保持血管開放；但如果內皮受損，血小板聚集釋放的細胞因子會引起強烈的縮血管效應。緩激肽則具有反饋作用，作為激動劑可以促進血小板釋放NO。前列腺素則可增強此效應，NO也有增強前列環素的抗血小板聚集作用，兩者產生協同效應。2/3的AS合併血栓患者有發生腦卒中的可能，故根據此原理，內皮源性的NOS的上調可以來預防腦卒中。
2.5NO與缺血再灌注損傷
缺血與再灌注早期，出現內皮依賴的冠狀動脈擴張功能損傷，NO合成障礙並且有心肌白細胞浸潤和心肌細胞的壞死。因而，冠狀動脈的內皮細胞合成NO減少是缺血再灌注損傷的重要病理基礎。
結語
NO作為一個心血管疾病的保護因素，正在被人們逐漸認識清楚，但是，仍然需要進一步深入地研究。體內NO的平衡也是十分重要的，失衡會使NO成為心血管的損傷因素。另外，在心血管疾病的治療中，需要注意的是，在積極利用NO的保護作用的同時，也要減少其他危險因素的危害。