人類最早和其他物種同起源於單細胞生物。隨著進化，人類逐漸表現出獨特的性狀，與其他生物的遺傳差別越來越大，並維持自己獨有的特徵。這種獨特特徵的傳遞正是依賴於生殖細胞基因組的穩定。從配子發生到受精以後形成新的個體再發育整個過程，現在科學家都了解得非常少，這一奧秘有賴各領域的科學家共同去探索。
隨著科學技術進步，測序技術不管從價格上還是從人力成本上迅速下降，讓科學家能夠做更多事，尤其是高通量單細胞測序技術，為人類了解生命起源提供了非常好的手段。轉錄組，基因組，表觀組利用這個技術能揭示細胞命運決定的很多分子機制。
近年來，我們的科研團隊和BIOPIC科研團隊合作，圍繞生殖細胞的發生、發育與成熟進行了系統研究，揭示了人類早期胚胎發育、著床過程，胎兒生殖細胞產生、育齡男性精子成熟、卵泡成熟等多個關鍵發育階段的基因組特徵、DNA甲基化重編程及其對基因表達的調控關係。我們使精子及卵細胞中每個基因、鹼基都能追蹤到親本來源，為遺傳疾病診斷的連鎖分析奠定了基礎。
在此過程中有很多有意思的事情，比如配子形成合子後，分裂到兩個細胞、八個細胞，再到上百個細胞，這些細胞之間有哪些變化？利用單細胞RNA-Seq技術，可以對卵母細胞和不同發育階段的早期胚胎進行轉錄組測序。
隨著受精卵的分裂，胚胎細胞逐漸出現了命運的分化，形成具有三種細胞類型的囊胚，其中以上胚層細胞為主的胚層前體細胞快速增殖、遷移，形成內中外三個胚層，胚層前體細胞命運決定是胚胎發育的關鍵，如果胚層誘導和分化發生異常，將會導致不良妊娠及胎兒畸形的發生。
而胚層細胞命運區域化何時建立及如何受到遺傳、表觀遺傳調控，是發育研究的重大基礎問題，相關研究一直在進行。近年通過單細胞測序等手段，初步解析了斑馬魚、非洲爪蛙等模式動物原腸期不同胚層細胞譜系的變化特徵，小鼠中的研究也表明胚層細胞譜系區域化這一特徵可以追溯到卵裂期，這一調控網絡的頂端控制因素尚不明確；此外，該過程的關鍵決定因素是否可以追溯到卵裂期之前也是尚未解決的重要科學問題。
胎兒原始生殖細胞發育過程的研究也是十分困難的。2017年，我們利用單細胞RNA測序技術，分析了超過2000個胎兒生殖細胞及生殖脊周圍體細胞，包括男性和女性胚胎並且涵蓋了多個發育時期。此項研究發現女性胎兒生殖細胞經歷4個時期：有絲分裂、視黃酸信號傳導、減數分裂前期與卵子發生；而男性胎兒生殖細胞則經歷3個時期：遷移、有絲分裂與細胞周期阻滯。該項研究描繪的體內正常生理情況下人類胚胎生殖細胞的發育歷程，將為生殖細胞相關疾病如不孕不育和畸胎瘤等的診斷和治療提供路標。
經過一系列研究就能畫出這樣一個圖譜，精卵DNA甲基化在著床前和胎兒原始生殖細胞階段發生兩次大規模重編程——生命周期中兩次大規模甲基化重編程。這一過程中，印記基因甲基化在胚胎發育中維持，原始生殖細胞擦除，精、卵成熟過程分別重新建立父源、母源印記，發現新的等位基因差異甲基化區域，潛在新的印記基因；重複序列元件保留大量甲基化，以保持基因組穩定；而父源母源DNA甲基化對胚胎發育貢獻可能不同。
（作者：喬傑，系北京大學第三醫院院長、中國工程院院士）
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