人民日報:正確認識免疫療法

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免疫療法作為手術、放療和化療之後的「第四種療法」，已經得到了一定的認可。有專家提出，隨著免疫療法展現出良好的效果，可能不再僅僅將其作為補充治療的方法，一些患者的治療介入時機可以適當提前，多種治療方法也應該融合。隨著人們對腫瘤的了解越來越深，以基因測序為代表的精準醫療手段也將促進免疫療法的發展。

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免疫療法是什麼？

理解免疫療法，首先要弄清楚什麼是免疫系統。人體的免疫系統主要由免疫器官（骨髓、脾臟、淋巴結、扁桃體等）、免疫細胞（淋巴細胞、單核吞噬細胞、血小板等）以及免疫分子（補體、免疫球蛋白、幹擾素、白細胞介素等）組成。免疫系統是人體最重要的「保衛系統」，能夠識別和清除外來入侵的病原體、體內發生突變的腫瘤細胞、衰老細胞和死亡細胞，並保持自身的穩定。

免疫系統能夠抵禦多種疾病，在面對腫瘤時卻往往顯得無能為力，這是為什麼呢？

專家介紹，癌症源自一個細胞。從一個正常細胞轉變為一個腫瘤細胞要經過一個多階段過程，通常是從癌前病變發展為惡性腫瘤。免疫系統為什麼會對腫瘤細胞「網開一面」呢？這是因為腫瘤細胞也多來源於人體自身，免疫系統經常誤認為它們是「自己人」，而不會主動展開攻擊。此外，腫瘤細胞還會想方設法地逃避「監視」。比如，為防止「誤傷」體內的正常細胞，免疫系統自備了一套「剎車系統」，「狡猾」的腫瘤細胞就會悄悄地踩下這個「剎車」，麻痺免疫系統。

免疫療法，就是通過多種手段，調節、激活人體的免疫系統來治療疾病的一類方法，治療腫瘤是免疫療法最主要的應用領域。

世界衛生組織公布的數據表明，全球每年有880萬人死於癌症，並呈迅猛增長態勢，全球的科學家們也在致力於各種抗癌療法的研究。近年來，免疫療法已成為腫瘤治療領域的焦點，一系列突破性的成果相繼出現。2013年美國《科學》雜誌把腫瘤免疫治療選為當年最大的科學突破，2015年又將腫瘤免疫聯合治療列為最值得關注的四項科學進展之一。

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免疫療法如何工作？

或是把腫瘤細胞的特徵「告訴」免疫細胞，或是阻止腫瘤細胞給免疫系統「踩剎車」

那麼，免疫療法具體是如何工作的？起到了什麼作用？

「『狡猾』的腫瘤細胞靠『偽裝』自己和抑制免疫系統矇混過關。與之相對應，免疫療法從這兩個方面入手來對付腫瘤。」專家說，免疫療法一是把腫瘤細胞的特徵「告訴」免疫細胞，讓免疫系統識別、殺傷它們，二是阻止腫瘤細胞給免疫系統「踩剎車」，解除它們的抑制功能。前者的典型應用是CAR-T（嵌合抗原受體T細胞）療法，後者的代表是免疫檢查點抑制劑，如PD-1（程序性細胞死亡1）抗體藥物。

在免疫系統中，T淋巴細胞是對抗腫瘤的「主力軍」。早期研究發現，免疫系統內的一種有效成分白細胞介素2能夠促進T細胞的生長，通過T細胞增殖來對抗腫瘤。後來，研究人員設想：為何不直接在體外培養免疫細胞，再將它們輸回到體內去消滅腫瘤細胞呢？於是免疫細胞過繼回輸技術應運而生。從LAK（淋巴因子激活的殺傷細胞）療法、CIK（細胞因子誘導的殺傷細胞）療法、過繼性T細胞療法到最新的CAR—T細胞療法都屬於這一類技術。

但是，早期的LAK細胞療法和CIK細胞療法沒能解決的一個重要問題是，如何讓這些「外援」免疫細胞識別出腫瘤細胞？CAR-T療法針對這一問題，在免疫細胞體外培養的過程中，用基因改造的辦法，讓T細胞表達一些特異的腫瘤抗原受體，這就相當於把腫瘤的特徵「告訴」了T細胞，給T細胞裝上了「導航儀」，幫助它們找到腫瘤細胞。

用更通俗的話來解釋，可以把CAR-T療法比作給人體注射癌症疫苗。在體外大量增殖後，這些經過改造的T細胞就會被注射回患者體內，進而對表達這些抗原的癌細胞進行攻擊。「腫瘤組織裡的T細胞很多是針對腫瘤的。這些T細胞被回輸到患者體內，有比較好的治療效果。」專家說，「現在這個技術方興未艾，在白血病治療中有顯著療效。」

2015年，當時僅1歲的英國女嬰蕾拉·理查茲接受了CAR-T細胞治療。她患有十分嚴重的白血病，在其他治療方式均告失敗後，醫生給她注射了5000萬個經過基因改造的T細胞，用以追蹤和殺死她體內的癌細胞。最終，蕾拉的白血病「消失」了。雖然斷定蕾拉被完全治癒為時尚早，但醫生認為，她的康複本身就是一個奇蹟。在另外一項由美國安德森癌症中心組織的研究中，採用過繼性T細胞療法後，50%以上的黑色素瘤病人有治療反應。

當然，目前對於CAR-T細胞療法還有很長的路要走。這一療法能否取得大幅進步有兩個關鍵點，一是要突破幾十年未找到腫瘤特異性靶標的難題，二是提高安全性、控制免疫過激反應。

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正確看待免疫療法

免疫療法的第二個典型應用，就是阻止腫瘤細胞給免疫系統「踩剎車」，通過免疫檢查點抑制劑來實現，代表藥物是PD-1（程序性細胞死亡1）抗體藥物。目前美國食品藥品管理局已正式批准數種PD-1單抗用於治療出現抗藥性和惡性轉移的三種晚期腫瘤：黑色素瘤、非小細胞肺癌（約佔肺癌的80%）和腎癌。

如何理解免疫細胞的「剎車系統」？專家解釋，免疫系統中的CD8 T細胞的重要功能是識別那些對身體可能有害的細胞。但是它在開始和攻擊的過程中始終反覆進行著複雜的程序性「確認」，以確保殺死的細胞是癌細胞而不是健康細胞。簡言之，處於激活態的CD8 T細胞同時也表達一組能接收外界信號、進行自我抑制的蛋白質分子，免疫學家將這類蛋白分子取名為「免疫檢查點抑制受體」。

「PD-1正是目前已知最重要的一種免疫檢查點抑制受體。」專家說。PD-1單抗是針對PD-1的生物蛋白類藥物。它能特異結合PD-1受體，阻斷其接收來自PD-L1 （程序性細胞死亡受體—配體1）的信號。專家說：「一個CD8 T細胞可連續殺死數個癌細胞。部分具有記憶功能的CD8 T細胞可長期存活，再次遇到癌細胞，又可以馬上進入激活狀態。」

用PD-1抗體治療黑色素瘤，最廣為人知的案例莫過於對美國前總統吉米·卡特的治療。在對卡特腦部的四處腫瘤病灶進行放射治療並切除10%肝臟組織、去除肝部病灶以後，醫生用PD—1抗體藥繼續進行免疫治療。2016年3月，醫療組宣布已不再能找到癌細胞。

專家認為，PD-1單抗已在上述三種晚期惡性腫瘤的治療中佔據了主要地位。預計隨著PD-1單抗在臨床試驗中進一步的擴展和推進，將會應用到更多的瘤種治療上。

值得關注的還有抗體聯用的「組合拳」。免疫檢查點抑制劑中，早先發現的CTLA4（細胞毒性T細胞抗原4）抗體也有類似的功能。「CTLA4和PD-1抗體聯用，在黑色素瘤治療反應和多年存活率方面，均遠遠好於單一抗體。」專家說。

但專家同時表示，「是藥三分毒」，PD-1單抗藥的毒副作用包括肺炎、腸炎、甲狀腺功能異常等。

「免疫療法已經看到了曙光。」專家表示，「在一些黑色素瘤和淋巴癌患者身上，免疫療法已經展現出了良好的效果，而且像接種疫苗一樣，能夠產生終身保護的機制。免疫療法可能是未來人類戰勝腫瘤的一個重要武器。」

如何擴大治療範圍，如何降低「毒性」

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免疫療法迎接新挑戰

清華大學醫學院院長、免疫學研究所所長認為，免疫療法可能是未來人類戰勝腫瘤的一個重要武器，但也面臨著幾個方面的挑戰：一是擴大治療的範圍。目前細胞療法只對特定的幾種癌症如淋巴癌、血液癌有效，對實體瘤效果不佳。而PD—1療法雖然得到了概念上的驗證，但是如何提高效果，使受益的人群擴大，仍需進一步研究。二是如何降低免疫療法的「毒性」，提高患者的生活質量。一些治療技術的副作用仍然較大，如CTLA4一類的阻抗劑，副作用仍然很強。三是免疫療法的研究還需要一個過程。

「實際上，免疫系統的『剎車』很多，細胞內細胞外都有，不同免疫細胞之間也有互相調控的網絡關係，怎麼去找到新的突破口，還有很長的路要走。」專家說。

治腫瘤，一個繞不開的「坎」就是臨床研究。「說到底，還要到臨床去驗證。」專家認為，「就國內來講，臨床研究還比較薄弱。」很多大的藥廠之所以不願意到國內來做臨床試驗，一方面在於缺少規範的臨床試驗基地，更重要的原因是缺少掌握新的知識和療法、既能做科研又能看病的「醫師科學家」。專家認為，新的療法需要相對完備的臨床試驗方案，對可能的副作用也需要預估和預防，必須建立在「科學根底」之上。

「科學根底的另一個方面是基礎研究。尤其是通過患者樣本所進行的基礎研究和轉化研究。」專家說，「需要把幾個方面結合起來，免疫療法也是一個系統工程，除了要扎紮實實地做好研究工作，也離不開社會各界的努力。」

目前，免疫療法作為手術、放療和化療之後的「第四種療法」，已經得到了一定的認可。有專家提出，隨著免疫療法展現出良好的效果，可能不再僅僅將其作為補充治療的方法，一些患者的治療介入時機可以適當提前，多種治療方法也應該融合。隨著人們對腫瘤的了解越來越深，以基因測序為代表的精準醫療手段也將促進免疫療法的發展。

文章來源：人民日報