Science子刊:阻斷多巴胺受體有望逆轉肝硬化和肺纖維化

2021-01-10 生物谷

2019年11月13日訊/

生物谷

BIOON/---在一項新的研究中，來自美國梅奧診所等多個研究機構的研究人員在細胞和小鼠模型中鑑定出一種減緩和逆轉不受控制的內部瘢痕組織形成過程（這種過程稱為纖維化）的方法。這種疾病過程幾乎沒有有效的療法，也無法治癒，當發生在肝臟（肝硬化）或肺（肺纖維化）等器官中時，它可能是致命性的。相關研究結果近期發表在Science Translational Medicine期刊上，論文標題為「Selective YAP/TAZ inhibition in fibroblasts via dopamine receptor D1 agonism reverses fibrosis」。

圖片來自CC0 Public Domain。

過去，科學家們已鑑定出兩種調節基因作用並為纖維化提供「指令」的蛋白：YAP和TAZ。但是，YAP和TAZ參與了太多其他有益的行動，因此不能被普遍阻止。因此，在梅奧診所研究員Daniel Tschumperlin博士的領導下，這些研究人員聚焦於形成瘢痕組織的細胞，即成纖維細胞。在遭受損傷後，這些細胞遷移到受損區域並產生膠原蛋白，從而在細胞周圍重新形成支架並修復組織。在纖維化中，成纖維細胞釋放的膠原蛋白數量會干擾器官的功能。

Tschumperlin博士解釋說：「大約五年前，我們是在梅奧診所生物醫學發現中心的種子資金資助下開始這項工作的，畢竟纖維化是一個重要但人們尚未充分了解的疾病過程。我們已確定了轉錄調節蛋白YAP和TAZ對纖維化的進展很重要，但沒有可行的方法來靶向這種途徑用於治療。」

這項新的研究報導了一個新的靶標：多巴胺受體。這些研究人員發現該受體是肺部和肝臟成纖維細胞所特有的。刺激它會阻斷YAP和TAZ，從而減少和逆轉成纖維細胞的生長和形成瘢痕組織的能力。刺激成纖維細胞中的多巴胺受體似乎讓它們從支持纖維化的基質沉積狀態轉變為支持纖維化消退或逆轉的基質降解狀態。在肺部和肝臟纖維化模型中，這種方法逆轉了這些器官中的纖維化過程。

Tschumperlin博士說：「多巴胺主要在中樞神經系統疾病中得到研究，我們吃驚地發現多巴胺受體在成纖維細胞中表達。我們還發現，肺部可能能夠局部產生多巴胺，並且這種功能在肺纖維化患者中似乎受到損害。因此，這種我們正在靶向的途徑可能是限制纖維化的正常反應的一部分，但是以某種方式在患者中缺失了。」

這些研究人員說，這一結果為纖維化疾病開闢了新的治療概念。他們希望在已在開發大腦中多巴胺受體靶向藥物的數十年研究工作的基礎上，開發出新的與多巴胺相關的纖維化療法。Tschumperlin博士說：「除了關注肺部中多巴胺信號調控外，我們還積極開發靶向多巴胺受體的新型分子，這是因為我們認為將這種方法轉化為對人類疾病的治療具有巨大希望。」（生物谷 Bioon.com）

參考資料：1.Andrew J. Haak et al. Selective YAP/TAZ inhibition in fibroblasts via dopamine receptor D1 agonism reverses fibrosis. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aau6296.

2.Scientists reverse fibrosis in preclinical studies
https://medicalxpress.com/news/2019-10-scientists-reverse-fibrosis-preclinical.html

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