2019年12月26日訊/
生物谷BIOON/---抑制大腦炎症的藥物可能能夠減緩甚至逆轉隨著年齡增長而引起的認知能力下降。在第一項新的研究中，美國加州大學伯克利分校整合生物學教授Daniela Kaufer博士和以色列班古裡昂大學的Alon Friedman博士及其同事們報導給予一種這樣的藥物的老年小鼠出現大腦炎症的跡象更少，並且能夠更好地學習新的任務，幾乎與年齡只有它們一半的小鼠一樣熟練。相關研究結果近期發表在Science Translational Medicine期刊上，論文標題為「Blood-brain barrier dysfunction in aging induces hyperactivation of TGFβ signaling and chronic yet reversible neural dysfunction」。
圖片來自Alon Friedman and Daniela Kaufer。
論文通訊作者、加州大學伯克利分校整合生物學教授Daniela Kaufer說，「我們傾向於用看待神經退化的方式來看待年老的大腦：衰老涉及功能喪失和細胞死亡。但是我們的新數據從一種不同的角度說明年老大腦為何運作不佳：這正是因為這種炎症負荷（inflammatory load）的『迷霧（fog）』。但是，當移除這種炎症迷霧（inflammatory fog）時，年老的大腦在幾天之內就像年輕的大腦一樣。就大腦存在的可塑性而言，這是一個非常非常樂觀的發現。我們可以逆轉大腦衰老。」
這種在小鼠身上的治療成功支持了一種全新的觀點，即是什麼導致了經常伴隨衰老而來的精神錯亂和痴呆。越來越多的研究表明，隨著年齡的增長，阻止血液中的分子或傳染性有機體滲入到大腦中的過濾系統（即所謂的血腦屏障）出現滲漏，這就使得導致嚴重和一連串細胞死亡的化學物進入到大腦中。根據Friedman的磁共振成像（MRI）研究，在70歲以後，將近60％的成年人具有出現滲漏的血腦屏障。
在第二項新的研究中，Kaufer、Friedman和班古裡昂大學的Dan Milikovsky及其同事們發現由滲漏的血腦屏障引起的炎症迷霧改變了小鼠大腦的正常節律，導致了類似微癲癇發作的事件，即海馬體內正常節律的短暫停頓，這可能會產生在諸如阿爾茨海默病之類的退化性腦部疾病中出現的一些症狀。腦電圖（EEG）顯示，在患有癲癇和
認知功能障礙(包括阿爾茨海默病和輕度認知障礙)的人群中，也存在類似的腦波幹擾或陣發性慢波事件。相關研究結果近期發表在Science Translational Medicine期刊上，論文標題為「Paroxysmal slow cortical activity in Alzheimer’s disease and epilepsy is associated with blood-brain barrier dysfunction」。
總之，這兩篇論文為醫生們提供了兩種
生物標誌物---可通過MRI檢測到的血腦屏障滲漏和可通過EEG檢測到的異常大腦節律---可用於指示存在血腦屏障問題的人，以及可減緩或逆轉這些後果的潛在藥物。
Kaufer說，「我們如今有兩種生物標誌物可以準確地告訴你血腦屏障在哪裡出現滲漏，因此你可以選擇要治療的患者並決定多長時間給藥。你可以遵從用藥方案，當血腦屏障滲漏被治癒後，就不再需要這種藥物了。」
血腦屏障長期以來，科學家們一直猜測滲漏的血腦屏障至少會在大腦損傷後造成一些組織損傷，並會隨著年齡的增長而導致某些腦力下降。但是沒人知道這如何實現的。
然而，在2007年，Friedman和Kaufer將這些問題與一種稱為白蛋白的血液蛋白聯繫在一起。在2009年，他們發現白蛋白在大腦遭受創傷後滲入到大腦中時，會與稱為星形膠質細胞的腦細胞中的TGF-β（TGF-β）受體結合。這會引發一系列的炎症反應，損害其他腦細胞和神經迴路，從而導致下降的神經元抑制作用和增加的神經元興奮性以及癲癇發作傾向。
他們還在小鼠中發現，用抗
高血壓藥洛沙坦（losartan）阻斷TGF-β受體可阻止大腦創傷後的癲癇發作。癲癇是腦震蕩的常見後果。隨後的研究揭示了在腦卒中、創傷性腦損傷和足球腦震蕩後出現血腦屏障滲漏，這就將白蛋白和過度激活的TGF-β受體與這些創傷造成的損傷牢固地聯繫在一起。
在這兩項的新研究中，Kaufer and Friedman發現，將白蛋白引入大腦中可以在一周之內使得年輕小鼠的大腦在過度興奮性和癲癇易感性方面看起來像年老的小鼠。這些用白蛋白治療的小鼠也像年老的小鼠一樣難以走出迷宮。
Kaufer說，「當我們將白蛋白注入到年輕小鼠的大腦時，我們在以下方面重現了大腦的衰老：基因表達、炎症反應、對誘發性癲癇的適應性、癲癇發作後的死亡率和在迷宮中的表現。當我們記錄它們的大腦活動時，我們發現了這些陣發性慢波事件。所有的這一切都局限於我們注入白蛋白的位點。因此，這樣做就足以得到這種非常年輕的大腦的衰老表型。」
在他們對到達老年的小鼠進行基因改造使得它們的星形膠質細胞中的TGF-β受體被成功敲除之後，這些年老小鼠的大腦看起來變得年輕了。這些小鼠對誘發性癲癇的抵抗力與年輕小鼠一樣，並且像年輕小鼠一樣學會了走出迷宮。
加州帕洛阿爾託市的化學藥劑師Barry Hart無意間提出合成一種僅阻斷星形膠質細胞中的TGF-β受體和能夠穿越血腦屏障的小分子藥物。當他們給年老小鼠服用一種稱為IPW的藥物時，服用的藥物劑量使得它們的TGF-β受體活性水平降低到了年輕小鼠中的水平，結果這些年老小鼠的大腦也看起來變得年輕了。它們表現出類似於年輕大腦的基因表達、減少的炎症和改善的大腦節律（即陣發性慢波事件減少）以及下降的癲癇易感性。它們還像年輕小鼠一樣走出迷宮或學會了空間任務。
在分析來自人類的大腦組織時，Kaufer發現的證據表明年老大腦中存在白蛋白，而且隨著年齡的增長，神經炎症和TGF-β的產生增加了。Friedman開發出一種特殊類型的MRI成像---動態對比增強（DCE）成像---來檢測血腦屏障中的滲漏，並發現出現更大
認知功能障礙的人發生更多的血腦屏障滲漏。
Kaufer，總的來說，這些證據表明大腦血液過濾系統的功能障礙是神經衰老的最早誘因之一。
Kaufer、Friedman和Hart成立了一家公司，旨在開發一種在臨床上治癒血腦屏障的藥物，並希望該藥物將有助於減輕腦卒中、腦震蕩或腦創傷後出現的大腦炎症，因而減輕由此導致的永久性損傷，並最終幫助表現出血腦屏障滲漏的老年痴呆症或阿爾茨海默病患者。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：1.Vladimir V. Senatorov Jr. et al. Blood-brain barrier dysfunction in aging induces hyperactivation of TGFβ signaling and chronic yet reversible neural dysfunction. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aaw8283.