Cell Death Dis:研究發現小細胞肺癌耐藥新機制

2021-01-17 生物谷

2014年4月24日訊 /生物谷BIOON/--大約15％的肺癌是小細胞肺癌（SCLC），SCLC增長迅速，經常對化療產生耐藥性。然而，維吉尼亞聯邦大學Massey癌症中心研究人員現在發現了導致這種耐藥性的新機制，可能會導致更好的治療SCLC。

化療通過介導Bcl-2家族蛋白來發揮治療作用，Bcl-2家族蛋白負責調控細胞死亡。最近，阻斷促存活Bcl-2家族蛋白功能的藥物處於開發中。

這些藥物之一為ABT-737，以及其可口服衍生物ABT-263 （目前正在臨床試驗中進行測試），已被證明能殺死小細胞肺癌細胞和潛在地增加那些能影響Bcl-2家族蛋白的化療的有效性。然而，ABT-737的效力在眾多小細胞肺癌細胞差別很大。

發表在Cell Death & Disease的新研究中，研究人員Hisashi Harada博士和Geoffrey Krystal博士發現了一個名為Noxa的蛋白表達，對ABT-737的有效性是關鍵，因為它有助於調節MCL-1的功能，MCL-1是Bcl-2家族蛋白中另一種促生存蛋白。通過用培養的小細胞肺癌細胞進行實驗，研究人員發現Noxa募集MCL-1到線粒體，這會降解MCL-1，使癌細胞對ABT-737更敏感。

從本質上講，研究發現ABT-737是如何工作的，揭示了為什麼有些小細胞肺癌細胞不受ABT-737的影響。通過瞄準Noxa（它打破MCL-1），有可能開發小細胞肺癌新的治療和幫助克服耐藥性。

此前有研究表明，Bcl-2促存活家庭成員如BCL-2和Mcl-1在小細胞肺癌中過度表達。然而，直到最近，這些蛋白在小細胞肺癌耐藥和生物學機制中的確切作用知之甚少。ABT-737被發現能夠阻止BCL-2和另一個促存活蛋白BCL-XL，而不是MCL-1。目前的研究指出，MCL-1的促生存功能是ABT-737不同效果的原因。（生物谷Bioon.com）

Noxa determines localization and stability of MCL-1 and consequently ABT-737 sensitivity in small cell lung cancer

W Nakajima, M A Hicks, N Tanaka, G W Krystal and H Harada

The sensitivity to ABT-737, a prototype BH3 mimetic drug, varies in a broad range in small cell lung cancer (SCLC) cells. We have previously shown that the expression of Noxa, a BH3-only pro-apoptotic BCL-2 family protein, is the critical determinant of ABT-737 sensitivity. We show here that Noxa regulates the localization and stability of MCL-1, an anti-apoptotic member, which results in modulating ABT-737 sensitivity. Mutations in Noxa within the BH3 domain, the carboxyl terminus mitochondrial targeting domain, or of ubiquitinated lysines not only change the localization and stability of Noxa itself but also affect the mitochondrial localization and phosphorylation/ubiquitination status of MCL-1 and consequently modulate sensitivity to ABT-737. Results of studies utilizing these mutant proteins indicate that Noxa recruits MCL-1 from the cytosol to the mitochondria. Translocation of MCL-1 initiates its phosphorylation and subsequent ubiquitination, which triggers proteasome-mediated degradation. The precise regulatory mechanisms of Noxa/MCL-1 expression and stability could provide alternative targets to modulate apoptosis induced by BH3 mimetic drugs or other chemotherapeutic reagents.

 

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