XY染色體大不同,減數分裂配對時為何沒出錯?

2020-12-04 BioArt生物藝術

撰文 | 十一月

責編 | 兮

大多數哺乳動物雄性中的性染色體只有一個很小的同源片段，這段區域被稱為假常染色體區（Pseudoautosomal region,PAR），PAR區域正確發生DNA雙鏈斷裂、配對以及交換才能確保減數分裂的正常進行【1】。在小鼠減數分裂重組過程中，發生DNA雙鏈斷裂的PAR區域大小只有大約700kb【2】。在常染色體中平均每10Mbp發生一次DNA雙鏈斷裂，PAR區域如果與典型的常染色體區段表現相同的話，肯定會面臨極大的重組失敗的危險【1】。因此，為了確保減數分裂的正常進行，PAR區域中發生DNA雙鏈斷裂和重組的概率高得不成比例【1,3-5】。在如此小的PAR區段之中細胞是如何確保高頻率的DNA雙鏈斷裂以及重組過程發生的具體機制還很不清楚。

2020年5月27日，為了對這一問題進行解析，美國紀念斯隆·凱特琳癌症中心Scott Keeney研究組Laurent Acquaviva（也是第一作者）以及Maria Jasin研究團隊在Nature發文題為Ensuring meiotic DNA break formation in the mouse pseudoautosomal region，在該工作中呈現出了PAR區域動態超微結構，並確定了調控DNA雙鏈斷裂高頻發生的順式和反式調控因素，為減數分裂期間性染色體的重組提供了重要分子機制。

DNA雙鏈斷裂的出現通常伴隨著錨定染色質環的線性軸向結構。精母細胞中PAR染色質在很長的軸向上有很多相對較短的DNA環。但是目前為止關於PAR區域只有低解析度的結構數據可以使用，而順式和反式調控因子的信息更是不得而知。所以作者們首先希望通過建立PAR區域的超微結構來對精母細胞中促使PAR產生高頻率重組的原因進行解析。

X染色體和Y染色體配對通常很晚，精母細胞中的PAR區段到大多數常染色體已經配對的偶線期晚期配對也不超過20%【1】。PAR區域高度富集REC114、MEI4、MEI1、ANKRD31以及IHO1，並且這五個蛋白在減數分裂前期I與幾個點狀結構（Blobs）共定位（圖1）。五個蛋白與基因組上廣泛的DNA雙鏈斷裂相關，由於其在PAR區域的高度共定位，作者們將這五個因子合稱為RMMAI。通過質譜分析也找到與ANKRD31相互作用蛋白ZMYM3以及PTIP可能會作用調控因子發揮作用。進一步地，作者們想要探究軸向分化的空間分布特徵、RMMAI組成以及染色質-環結構等在PAR區域的變化（圖1）。作者們發現在PAR區域出存在大規模環-軸結構變化，並建立起了PAR區域中RMMAI蛋白的積累與凝縮的染色質相關的長軸的形成之間的空間和時間相關性。

圖1 減數分裂前期I PAR區域環-軸動態重塑過程

那麼，作者們在想是否是由於存在特定的DNA序列而將RMMAI蛋白招募到PAR區域的點狀結構處的，因為常染色體的點狀結構出也可以被PAR探針雜交上（圖2）。作者們發現，小衛星DNA mo-2與RMMAI點狀結構完全共定位（圖2）。進一步地，作者們發現mo-2重複序列可以作為RMMAI蛋白招募的順式作用決定因子。

圖2 PAR區域點狀結構與小衛星DNA mo-2探針完全共定位

既然在PAR區域存在大量的RMMAI蛋白的招募以及軸向變化過程，作者們認為這可能是PAR區域發生高頻率DNA雙鏈斷裂的環境因素之一。為了驗證這一假說，作者們在野生型偶線期精母細胞中，對RPA2斑點與mo-2區域的重疊比例進行計數，發現平均重疊比例為35%，而到粗線期之後這一比例提高到了70%。而在敲除RMMAI中的Ankrd31因子時，RPA2斑點與mo-2重疊的比例大大降低，處於粗線期中間的精母細胞中X與Y染色體配對的比例僅有6%。因此作者們認為RMMAI招募和軸向重塑過程與DNA雙鏈斷裂發生的高頻率形成密切相關。並且，作者們通過對常染色體PAR類似區域中DNA雙鏈斷斷裂出現的頻率進行檢測，發現常染色體mo-2區域與性染色體PAR區域類似，不僅會招募高水平的RMMAI蛋白同時經歷軸向重塑過程，而且會具有類似於PAR區域中DNA雙鏈斷裂高頻率發生的特徵。

在雌性中，兩個X染色體之間的重組並不局限於PAR區域，因此卵母細胞不像精母細胞那樣需要PAR區域中DNA雙鏈斷裂的高頻發生【6】。作者們通過單鏈DNA測序發現，雖然在卵母細胞中一樣具有RMMAI蛋白的招募以及長軸的存在，但是單鏈DNA測序的信號卻很低，這說明卵母細胞中缺少類似於精母細胞中促進PAR區域DNA雙鏈斷裂的關鍵因子。

總的來說，在雄性小鼠精母細胞減數分裂過程中，X和Y染色體配對過程中出現的PAR區域在DNA雙鏈斷裂形成之前經歷的顯著的DNA環-軸結構重新排列，此過程涉及到了RMMAI蛋白的招募、姐妹染色單體軸的動態延長和分裂過程。這些行為大部分也發生在卵母細胞中，但是卵母細胞中不會出現高頻的DNA雙鏈斷裂，但是如果聯會過程延遲，卵母細胞也會出現類似於PAR區域中DNA雙鏈斷裂的高頻發生的現象。而PAR區域點狀結構的產生過程中，mo-2 DNA重複序列可能是一個關鍵的順式作用的決定因素，而RMMAI蛋白是關鍵的反式作用的決定因素（圖3）。因此，PAR區域的差異是由於PAR結構的成熟、DNA雙鏈斷裂的形成以及配對和聯會之間的競爭中XY與XX性染色體動力學差異導致的。該工作為減數分裂期間性染色體的重組建立了一個機制方面的研究範式。

圖3 精母細胞性染色體配對中PAR區域DNA雙鏈斷裂高頻發的模式圖

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