...研究院雷鳴團隊揭示哺乳動物減數分裂前期端粒在核膜附著的結構...

2020-12-01 上海交通大學新聞網

2019年2月4日，上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院精準醫學研究院雷鳴課題組在國際學術期刊Nature Communicaitons雜誌上發表了題為「The meiotic TERB1-TERB2-MAJIN complex tethers telomeres to the nuclear envelope」的研究工作，揭示了端粒通過減數分裂特異性TERB1-TERB2-MAJIN複合物結合到核膜進而調控同源染色體配對的結構基礎和分子機制。

TERB1-TERB2-MAJIN介導端粒在核膜的附著。(a)TERB1-TERB2相互作用的晶體結構；(b)TERB2-MAJIN相互作用的晶體結構；(c)電鏡顯示不同基因型精母細胞端粒與核膜的結合情況；(d)IF-FISH顯示Terb2突變導致聯會的異常。

端粒是真核生物線性染色體的末端，由特定的DNA重複序列和蛋白質複合物組成，保護著基因組的完整性和穩定性。在減數分裂前期I的早期，端粒結合到跨核膜LINC複合體SUN1亞基的核內部位，在LINC複合體的介導下沿著核膜運動，並在短暫的時期內聚集在一起形成花束結構（bouquet）；這一現象在減數分裂過程中非常保守，對同源染色體的正確配對和分離至關重要。在哺乳動物中，端粒和LINC複合體結合的分子機制仍然不清楚；此外，除了SUN1，內核膜上的MAJIN蛋白也能提供端粒在核膜的附著位點，但是其具體功能及發揮功能的結構基礎和分子機制並不清楚。

雷鳴課題組之前報導了端粒蛋白質TRF1和其結合蛋白TERB1相互作用的結構基礎（Long et al, NSMB,2017）；最近又成功地解析了TERB1-TERB2與TERB2-MAJIN兩個相互作用複合物的晶體結構，首次在原子水平上確定了從端粒到核膜的一條物理連結。進一步，研究人員從結構信息出發，構建了特異性破壞TERB1-TERB2或TERB2-MAJIN相互作用的兩個Terb2突變體小鼠模型。研究顯示，兩個Terb2突變體小鼠模型表現出一致的減數分裂過程的缺陷，包括完全破壞端粒與LINC複合物的結合、損傷同源染色體配對的效率和準確率，從而造成聯會的異常和減數分裂過程的停滯，並最終導致雄性與雌性小鼠的不育。該項研究闡明了端粒通過TERB1-TERB2-MAJIN複合物附著在核膜的結構基礎，證實了端粒的核膜附著和端粒與LINC複合物的結合是兩個分開調控的步驟，揭示了MAJIN介導的端粒-核膜附著對減數分裂同源染色體配對的重要功能。

雷鳴課題組的王妍博士和陳豔豔博士研究生為該論文的共同第一作者；雷鳴研究員、黃晨輝副研究員為該論文的共同通訊作者。該研究受到國家自然科學基金項目，中科院戰略性先導項目（B類）和上海科學技術委員會項目資助。

論文連結：https://www.nature.com/articles/s41467-019-08437-1

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