冷凍電鏡解析度達2.2? 促藥物研發進入新時代

2020-12-07 儀器信息網

　　科學家們用冷凍電鏡(cryo-EM)成像了代謝酶與其抑制劑的結合，獲得了空前的高解析度。他們認為，這種技術將為藥物研髮帶來一場革命。

　　了解一個酶與藥物結合時的精確結構，就可以更好的設計藥物來阻斷或者增強酶的活性。美國國立癌症研究所NCI(隸屬NIH)的Sriram Subramaniam博士領導研究團隊，對β-半乳糖苷酶(beta-galactosidase)及其抑制子PETG(phenylethyl-beta-D-thiogalactopyranoside)進行了高解析度成像(2.2 ?)，並將結果發表在五月七日的Science雜誌上。

　　「以成像人類蛋白為基礎的藥物研發進入了新時代，」NIH主管Francis S. Collins博士說。「近原子水平的蛋白結構，為理解細胞過程提供了極為詳細的信息。」

　　藥物研發人員往往要分析小分子與蛋白質的相互作用，而且解析度越高越好。現在Subramaniam等人達到了cryo-EM成像迄今為止的最高解析度(2.2 ?)，此前只有X射線晶體衍射達到過這種水平的解析度。這能為人們提供足夠的結構信息，進行更好的藥物研發。

　　用cryo-EM進行結構分析時，需要在液氮溫度下瞬間冷凍蛋白質懸液，讓蛋白質分子周圍的水分保持類似液體的狀態，然後再通過成像解析蛋白分子的三維結構。1995年，Richard Henderson曾作過一個大膽的預測：在理想條件下，冷凍電鏡(cryo-EM)檢測蛋白結構應該可以達到3 ?的解析度。現在研究者們已經成功突破了這一理論極限。

　　「cryo-EM技術允許我們成像相對較小的蛋白，在接近天然環境的條件下獲得高解析度結構，蛋白結構不受結晶過程的影響。這些優勢使其成為了革命性的技術，」Dr. Subramaniam說。

　　研究人員用大約四萬張分子圖像，建立了β-半乳糖苷酶結合PETG的結構模型。他們明確了PETG的結合位點，揭示了複合體中的離子和水分子，獲得了極為詳細的胺基酸排列。

　　Dr. Subramaniam及其同事近年來用cryo-EM研究了一系列有重要醫學意義的分子，比如HIV的包膜糖蛋白以及腦細胞中的穀氨酸受體。而這項研究是解析度最高的一次結構分析。

　　「Cryo-EM逐漸成為了結構生物學和癌症藥物研發中的強大工具，」 NCI 的Douglas Lowy說。「就算是難以結晶的蛋白，Cryo-EM也很容易獲得高解析度的三維結構。」

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