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最近天氣真的太冷了，北京都變成「北極圈」了，奇點糕站在風裡突然想到，這個溫度，棕色脂肪是不是該被激活了？
2009年時，一系列研究證明了在成人中有棕色脂肪的存在，和年齡、BMI以及血糖水平呈負相關關係，在女性中和寒冷環境下檢測到的可能性更高[1-3]。在那之後，研究人員們又陸續發現，棕色脂肪有助於能量消耗和血糖、游離脂肪酸的代謝[4,5]。
雖然普遍認為棕色脂肪是治療肥胖及相關疾病的新靶點，但之前的研究規模都太小了，不足以說明棕色脂肪是不是真的有潛力成為具有臨床意義的調節因子。
而本周發表在《自然·醫學》雜誌上的一項研究[6]為此提供了一個有力證據，通過對5萬多名參與者進行檢測，洛克菲勒大學的研究人員發現，那些有可檢測到的棕色脂肪的人相比沒有的人，2型糖尿病、血脂異常、冠心病、腦血管疾病、充血性心力衰竭和高血壓風險都更低，在肥胖人群中，這種保護作用依然成立。這是迄今為止規模最大的人類研究。
圖片來自pixabay.com
之所以過去對棕色脂肪的人體研究規模都較小，是因為它們只能通過正電子發射計算機斷層成像（PET）來檢測，這種方法不僅昂貴，而且還有一些輻射，不太適合在大量的健康人中進行。
本研究的第一作者，Tobias Becher醫生想到，和他們實驗室隔一條街的對面就是紀念斯隆凱特琳癌症中心（MSKCC），每年都有很多人去做癌症檢查，會接受PET掃描。而且Becher醫生知道，放射科醫生在PET掃描時如果發現棕色脂肪的話會例行記錄下來，確保不會和腫瘤混淆，他意識到，大規模的人類棕色脂肪研究或許可以從這入手[7]。
於是他們的實驗室和MSKCC的研究人員開展合作，MSKCC提供了2009-2018年間52487名患者的134529次掃描結果，其中有5070人（9.7%）檢測到棕色脂肪的存在。
為了評估檢測的準確性，2016年進行的所有掃描都進行了手動覆核，在6個部位（頸部、鎖骨、腋窩、縱膈、脊椎和腹部）檢測棕色脂肪的活性。
總的來說，在2016年的1139次掃描結果中，有1091次（95.8%）符合影像學研究中的棕色脂肪報告標準（BARCIST 1.0）。和以前的研究結果相似，棕色脂肪在頸部（81.5%）和鎖骨（87.9%）中更常見，在其他4個部位的存在率在20%-60%不等。
在左側人的頸部和鎖骨檢測到棕色脂肪，但右側人沒有，圖片來自於MSKCC放射學家Andreas G. Wibmer和Heiko Schöder
在接受過至少一次PET掃描的患者中，有62.8%在第一次掃描中就檢測到了棕色脂肪，而80.7%在前兩次掃描中檢測到。
通過傾向評分匹配（PSM），研究人員構建了一個包含9853人的沒有棕色脂肪的對照隊列。
由於MSKCC提供的數據來自於癌症患者，他們的癌症相關特徵，包括惡病質、癌症類型和分期都可能影響棕色脂肪的存在和分布，另外治療慢性疾病的藥物，β阻滯劑和他汀類藥物也會影響。
通過多變量分析模型，研究人員證明，β阻滯劑和他汀類藥物的使用和棕色脂肪的存在率呈負相關關係（OR分別為0.61和0.82）。
從腫瘤發生部位來看，棕色脂肪存在率與口咽、乳房和女性生殖器、淋巴，以及骨、關節和關節軟骨腫瘤呈正相關關係；與消化器官、眼睛、腦部和中樞神經系統、造血以及網狀內皮系統腫瘤呈負相關關係。
因此，在後續的分析中，研究人員對藥物使用、癌症類型和特徵，以及治療方案這些因素都進行了校正，結果仍然顯示，有棕色脂肪的患者與沒有的相比，2型糖尿病（4.6% vs. 9.5%，p＜0.0001）和血脂異常（18.9% vs. 22.2%，p＜0.0001）的發生率明顯更低。
除此之外，在房顫/房撲（2.8% vs. 3.6%，p=0.0050）、冠心病（3.1% vs. 4.9%，p＜0.0001）、腦血管疾病（2.1% vs. 2.8%，p=0.0088）、充血性心力衰竭（1.0% vs. 2.0%，p＜0.0001）和高血壓（26.7% vs. 30.7%，p＜0.0001）中也觀察到了同樣的結果。
多變量分析表明，除了房顫/房撲外，棕色脂肪與以上提到的6種疾病具有獨立的負相關關係（OR分別為0.44，0.86，0.68，0.77，0.62和0.85）。
棕色脂肪與2型糖尿病、血脂異常、房顫/房撲、冠心病、腦血管疾病、充血性心力衰竭和高血壓（由上至下）的關係
肥胖是已知的代謝和心血管疾病的風險因素，不過，棕色脂肪的存在，可能能夠改變它們的風險。
根據BMI對患者進行分層，雖然代謝疾病和心血管疾病的患病率也隨BMI增加而增加，但是同BMI範圍內，有棕色脂肪的患者相比沒有的，患病率要低得多，最明顯是2型糖尿病、冠心病和充血性心力衰竭。尤其是2型糖尿病，在BMI＞30kg/m⊃2;的群體中，有棕色脂肪的患者患病率僅為7.5%，比沒有的患者少一半多（20.3%）。
根據BMI分層後，有棕色脂肪（棕）和沒有的患者（藍）相比，2型糖尿病、血脂異常、冠心病、腦血管疾病、充血性心力衰竭和高血壓的發生率對比
有棕色脂肪的患者雖然肥胖，但是從代謝特徵上看，血糖、甘油三酯和高密度脂蛋白膽固醇水平明顯有所改善。分層對照顯示，隨BMI升高的血糖和甘油三酯變化被棕色脂肪「抵消」。
左：有棕色脂肪（棕）和沒有的（藍）患者整體和不同BMI分組的血糖水平
右：有棕色脂肪（棕）和沒有的（藍）患者整體和不同BMI分組的甘油三酯水平
總的來說，這項研究表明，存在能夠被PET檢測到的棕色脂肪的人，代謝狀況明顯改善，棕色脂肪的好處不僅局限於代謝相關疾病，還包括冠心病和充血性心力衰竭等多種心血管疾病，尤其是在高BMI的肥胖人群中，效果更為明顯。
這項研究沒有揭示棕色脂肪發揮保護作用的機制，研究人員給出了一些猜測，一方面，棕色脂肪可以消耗葡萄糖，降低血糖水平，阻止2型糖尿病的發生發展；另一方面，像高血壓這類疾病，和內分泌系統關係緊密，因此他們認為，棕色脂肪可能還參與與其他器官的內分泌相關信號的傳導。
接下來，研究人員計劃繼續探尋棕色脂肪的生物學特性，包括尋找是否存在一些遺傳變異使得人與人之間的棕色脂肪水平存在顯著差異，這可能是開發以棕色脂肪為靶點的治療方法的重要第一步。
研究的通訊作者Paul Cohen博士表示，可能每個人都想知道「如何獲得更多的棕色脂肪？」目前他們還沒有答案，但這個問題在未來幾年中，一定會是很多研究人員探尋的方向[7]。
參考資料：
[1] van Marken Lichtenbelt W D, Vanhommerig J W, Smulders N M, et al. Cold-activated brown adipose tissue in healthy men[J]. New England Journal of Medicine, 2009, 360(15): 1500-1508.
[2] Virtanen K A, Lidell M E, Orava J, et al. Functional brown adipose tissue in healthy adults[J]. New England Journal of Medicine, 2009, 360(15): 1518-1525.
[3] Cypess A M, Lehman S, Williams G, et al. Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans[J]. New England Journal of Medicine, 2009, 360(15): 1509-1517.
[4] Yoneshiro T, Aita S, Matsushita M, et al. Brown adipose tissue, whole‐body energy expenditure, and thermogenesis in healthy adult men[J]. Obesity, 2011, 19(1): 13-16.
[5] Orava J, Nuutila P, Lidell M E, et al. Different metabolic responses of human brown adipose tissue to activation by cold and insulin[J]. Cell metabolism, 2011, 14(2): 272-279.
[6] https://www.nature.com/articles/s41591-020-1126-7
[7] https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-01/ru-so5010421.php
本文作者 | 應雨妍
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