2020年11月28日訊/
生物谷BIOON/---在一項新的研究中，來自美國辛辛那提兒童醫院醫學中心等研究機構的研究人員利用新的
幹細胞技術再生和研究活的患者特異性皮膚，從而使得他們能夠精確地近距離觀察
遺傳性DNA缺陷如何導致患有範可尼
貧血（Fanconi anemia, FA）的兒童和年輕人出現皮膚損傷和致命的鱗狀細胞癌。相關研究結果於2020年11月23日在線發表在Cell Stem Cell期刊上，論文標題為「Inherited DNA Repair Defects Disrupt the Structure and Function of Human Skin」。
圖片來自Cell Stem Cell, 2020, doi:10.1016/j.stem.2020.10.012。
這些研究人員如今正在利用FA患者表皮的複雜三維實驗室模型以及其提供的更多的生物學細節來篩選可以減緩或阻止疾病進展的藥物。他們解釋說，新的人
幹細胞衍生組織模型克服了在小鼠中研究人類疾病時的固有局限性，給了科學家們一種創新工具以便最終解決長期以來存在的分子之謎。
論文通訊作者、辛辛那提兒童醫院醫學中心癌症與血液疾病研究所癌症生物學家Susanne Wells博士說，「鱗狀細胞癌是一個全球性的健康問題，FA兒童的DNA不穩定使得他們極易受到影響。與一般人群不同的是，產生於FA兒童和年輕人的頭、頸、肛門生殖器區域和皮膚的鱗狀細胞癌往往具有異常的侵襲性和致命性。」
存在治療FA的方法，但是Wells解釋說，由於這種疾病的致病機制，這種治療存在副作用。
Wells說，「我們需要有效的治療方法，但是鑑定FA基因突變的分子和細胞後果一直很困難，這是因為小鼠模型不能完全重現人類疾病。幸運的是，我們的三維人類表皮的生物工程模型正在幫助我們克服這個問題。」
導致DNA不穩定的途徑FA是由人類生殖細胞中20多個基因發生功能缺失突變引起的一種
遺傳性疾病。通常情況下，FA途徑在正常的皮膚結構和功能中起著重要作用。雖然所有的細胞中都含有交聯的DNA，但FA患者的DNA修復機制缺陷會導致DNA交聯物的積累。這使得患有FA的孩子容易出現DNA不穩定、骨髓衰竭和鱗狀細胞癌。
在這項研究中，這些研究人員在他們的最新數據中證實了這一重要作用。他們進行了一項小型的對照臨床測試來證實攜帶FA基因突變的患者更容易因環境壓力而出現皮膚損傷和起水泡。該測試由辛辛那提兒童醫院醫學中心機構審查委員會批准，涉及對患有FA的兒童和年輕人以及沒有FA的對照組的的手臂施加適度壓力。
患有FA的個體與非FA對照組的個體相比，皮膚起水泡的速度要快得多，這表明這一人群的皮膚內在脆弱性。
模擬自然界的發育過程為了追蹤FA兒童表皮脆弱性的生物學進展，捐贈的皮膚組織被用來產生患者源性多能
幹細胞（pluripotent stem cell, PSC）。PSC具有類似胚胎
幹細胞的特徵，可以形成體內任何一種組織。這項研究中的患者特異性PSC攜帶FA基因突變，為了直接比較，這些研究人員可以使用一種誘導系統對這些基因進行校正。
隨後，通過生化手段，PSC被轉化為表皮
幹細胞/祖細胞（epidermal stem and progenitor cell, ESPC），在這個發育階段，FA基因突變通常開始破壞皮膚功能。ESPC細胞然後被用來生成複雜的稱為器官型皮膚筏（organotypic skin raft）的三維表皮模型，當未被校正時，這種表皮模型也會攜帶FA基因突變。
FA患者特異性組織具有減少的細胞間連接，以及其他的分子和結構缺陷，其中細胞間連接是對皮膚形成和功能較為重要的關鍵生物連接。這些缺陷在遭受機械誘導應力後導致皮膚加速起水泡，從而引發可能發展為鱗狀細胞癌的疾病過程。FA中的皮膚脆弱性也可能通過增加機體對外部環境中致癌物的暴露，促進鱗狀細胞癌發生。
據論文第一作者、Wells實驗室研究員Sonya Ruiz-Torres博士的介紹，這些研究人員正在繼續進行他們的研究項目。由於這項研究受到患者數量少的限制，他們正在生成三維人類器官型皮膚筏，以便研究更廣泛的攜帶FA基因突變的人群。這應該會讓科學家們更全面地了解不同的FA基因突變疾病過程，了解這些基因突變如何促進鱗狀細胞癌的發生，並有助於評估他們的研究工作的潛在臨床影響。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：1.Sonya Ruiz-Torres et al. Inherited DNA Repair Defects Disrupt the Structure and Function of Human Skin. Cell Stem Cell, 2020, doi:10.1016/j.stem.2020.10.012.