10月5日,2020年諾貝爾生理學或醫學獎在瑞典卡羅琳醫學院揭曉。
美國國立衛生研究院輸血醫學部傳染病科主任哈維·阿爾特(1935年出生)、英國生物化學家麥可·霍頓(1949年出生)、美國洛克菲勒大學病毒學教授查爾斯·萊斯(1952年出生)3位學者共同分享這一殊榮。
他們的成就分別是:發現了C型肝炎病毒存在、確定C型肝炎病毒基因組、證明單靠C型肝炎病毒即可引起肝炎,為抗擊血源性肝炎做出了關鍵性貢獻,使得根治C肝成為可能。
諾貝爾獎發布會現場
據世界衛生組織(WHO)數據,全球估計有7100萬人感染慢性C型肝炎病毒,其中15%至30%的患者20年內有出現肝硬化的危險。
目前,中國的C肝感染人數約為960萬~1000萬。由於沒有明顯症狀,C肝很容易被忽視,因此也被稱為「沉默的殺手」。
《生命時報》(微信內搜索「LT0385」即可關注)特邀專家,詳解2020諾貝爾醫學獎,揭秘C肝病毒的前世今生。
撰文專家
中國醫學科學院北京協和醫學院 王晟
三人接力只為攻克C肝
三位獲獎者的研發路徑,就像一場接力賽。
C型肝炎病毒的發現,揭示了除A型肝炎和B型肝炎之外的慢性肝炎病例的原因,並使血液檢測和新藥物研發成為可能,從而挽救了數百萬人的生命。
圖片來源:nobelprize.org
01
哈維·阿爾特
發現非甲非B型肝炎
肝炎研究者並非首次獲得諾貝爾生理學或醫學獎。早在1947年,英國肝臟病專家麥卡倫就通過分析得出結論:
至少存在兩類肝炎,一類經由糞—口途徑傳播,稱為A型肝炎(A肝);另一類通過血液傳播,稱為B型肝炎(B肝),從此奠定了肝炎研究的基礎和方向。
然而,人們遲遲沒有找到致病的「關鍵點」。直到1963年,兼具醫學和生物化學背景的美國學者巴魯克·塞繆爾·布隆伯格在篩選血樣時意外發現,一位血友病患者的血清(含抗體)可與一位澳大利亞原住民的血液發生抗原-抗體反應,於是他將血液中的這種未知成分稱為「澳大利亞抗原」,簡稱「澳抗」。
布隆伯格最初認為,澳抗是血友病的標誌物,然而進一步篩查發現,大量B肝患者血液澳抗也呈陽性,最終確定澳抗就是B型肝炎病毒表面抗原,「澳抗」一名也因此沿用至今。
巴魯克·塞繆爾·布隆伯格的這一發現,使得他在1976年獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。1973年,美國國立衛生研究院科學家在史蒂芬·范斯頓的領導下,從囚犯糞便中找出了A型肝炎病毒。至此,已知的兩類肝炎病毒均已被發現。
圖片來源:nobelprize.org
儘管A型肝炎病毒和B型肝炎病毒的發現至關重要,但大多數血源性肝炎病例仍然無法解釋。
上世紀70年代中期,身為臨床醫師的哈維·阿爾特為解開這一謎團,開始和基礎醫學合作,參與血庫質控工作,希望減少通過輸血傳染的肝炎。然而,哈維·阿爾特和他的團隊發現,儘管去除了B肝病毒,輸血仍導致了很多肝炎發生。
他們對這些患者進行甲型、B型肝炎病毒檢測,結果均為陰性,從而否定了存在病毒漏檢的情況。1975年,哈維·阿爾特將這種新型肝炎命名為「非甲非B型肝炎」。
為慎重考慮,他並未直接稱其為C肝。隨後,哈維·阿爾特通過黑猩猩實驗(感染這種肝炎的患者,可把疾病傳給黑猩猩)進一步證明,導致這種肝炎的是一種新型病毒。不過,受當時醫學研究手段所限,在接下來的10多年中,關於這種新型病毒的鑑定工作一直沒能獲得成功。
哈維·阿爾特和他的團隊雖未能窺見這第三種肝炎病毒的真容,但依然盡其所能給世界豎起了安全的防護牆——通過增加輸血檢測指標,將輸血後病毒性肝炎的感染率從33%降至4%。
02
麥可·霍頓
找到C肝病毒基因組
突破發生在1987年。當時任職美國奇龍製藥公司的麥可·霍頓博士及其同事朱桂霖博士和郭勁宏博士,在美國疾病控制與預防中心與美國病毒學家丹尼爾·布拉德利博士展開合作,利用一種新的分子克隆方法開發診斷測試。
1988年,哈維·阿爾特通過該方法在一組非甲非B型肝炎樣本中驗證了C型肝炎病毒的存在。
1989年,朱桂霖和郭勁宏在《科學》雜誌上發表論文,公布了C型肝炎病毒的發現。麥可·霍頓2009年發表在《肝臟病學雜誌》上的一篇論文,詳細地描述了分離C型肝炎病毒的過程。
麥可·霍頓利用分子生物技術,從患病黑猩猩體內的抗體中找到了一段C型肝炎病毒基因,以此為基礎,向上遊和下遊一段一段地找,最終拼湊出十萬個核酸序列。
研究團隊探索了許多方法,都未能提高該病毒的分子水平,直到郭勁宏對篩選方法進行了創新突破,才得以找出C型肝炎病毒。不久後,他們又研究出了相應的檢測方法。
1990年,血庫開啟常規C肝測試,1992年進一步啟用高靈敏檢測方法,從而使C型肝炎病毒基本從血庫中消除,輸血引起的肝炎發生率已下降到十萬分之一。
值得一提的是,科學家通常都是先用電子顯微鏡看到病毒,然後才找出基因序列,但C型肝炎病毒是史上第一個先知道基因序列,後來才看到真容的病毒例子。目前,就職於加拿大阿爾伯塔大學醫學微生物學和免疫學系的麥可·霍頓仍未停下探索的腳步,一心研發C肝疫苗。可惜C型肝炎病毒變異太快,至今還未獲成功。
03
查爾斯·萊斯
證實C肝病毒為致病元兇
C型肝炎病毒的發現具有決定性意義,但關鍵要素仍未得到解決。
為了證明C型肝炎病毒本身就能引起肝炎,科學家不得不研究克隆的病毒能否複製並引起疾病。然而,這一過程遇到了諸多阻礙。
C型肝炎病毒極難在實驗室環境下進行複製,「巧婦難為無米之炊」,得不到實驗材料,研究就進行不下去,新藥研發更無從談起。於是,查爾斯·萊斯利用核糖核酸(RNA)當材料,直接打到黑猩猩的肝臟中,發現感染後的黑猩猩症狀也跟臨床病人一樣,並且體內可分離出病毒,從而確立了C型肝炎病毒可在肝臟複製,證明了輸血導致的肝炎可單純由C肝病毒引起。
為了進一步研究,必須獲得大量可繁殖的病毒。黑猩猩飼養難、費用高,不適宜用來做大規模研究,很有必要開發更為簡易的C型肝炎病毒培養系統。在解決這一困難上,德國海德堡大學病毒學家拉爾夫·巴特斯切勒和他的學生沃爾克·羅曼功不可沒。
他們對C型肝炎病毒有著濃厚的興趣,羅曼更是冒著無法正常畢業的風險,選擇了「建立C型肝炎病毒培養系統」這一研究課題,頗有「破釜沉舟」的氣勢。
經過多次嘗試,他們最終於1999年開發出一種可在人肝癌細胞內進行繁殖的C型肝炎病毒體外培養系統,極大地簡化了實驗操作,推動了C型肝炎病毒的各項研究。這項突破也登上了當年的《科學》雜誌。
一年後,查爾斯·萊斯也在《科學》雜誌上公布了其團隊獨立開發出的培養系統。這兩則重磅消息引爆了整個學術圈與工業界,藉助體外培養技術,科學家對C型肝炎病毒的病毒特徵、生活周期、致命弱點(可作為藥物治療的靶點)有了清晰的認識,為接下來的藥物研製奠定了堅實基礎。
極少數能被治癒的慢性病之一
「第三種肝炎」在發現初期,被視為一種極難治療的肝病。並且,這類肝炎發展為肝硬化、肝癌的比例明顯高於B肝,因此危害極大。
當時,由於研究進展有限、缺乏有效藥物,一旦確診為非甲非B型肝炎,臨床醫生只能使用幹擾素合併廣譜抗病毒藥利巴韋林進行治療,但這種「盲人摸象」式的治療方案存在治癒率低、易復發、易耐藥、副作用大等問題,後來聚乙二醇化幹擾素與利巴韋林的聯合療法雖提高了治癒率,但仍無法避開幹擾素本身的缺點。
直到2013年,美國食品和藥品管理局批准了麥可·索非亞主導的新藥「索非布韋」治療方案,使C肝從難以治癒轉變為僅需幾個月就可以治癒。索非布韋是首個無需幹擾素就能高效治癒C肝的直接抗病毒藥物,徹底改變了C肝患者的命運。
圖片來源:nobelprize.org
在醫學史上,迄今為止只有屈指可數的慢性疾病能夠被治癒,C肝正是其中之一。過去,C肝在地球上肆虐了上千年,但從上世紀70年代人類意識到它的存在,到後來徵服它,只用了30多年。
科學家的不懈努力,使得血液檢查和新藥研發成為可能,每年數百萬人免受C肝感染。
《內科學年鑑》上發表的一項研究顯示,基於現有的篩查和治療手段,到2036年,C肝將成為罕見病,世界衛生組織更是把2030年消滅C肝作為目標。▲
(來源:生命時報)