【論文故事】我們做的腦研究,介乎宏觀與微觀之間

2020-11-27 果殼網

在我們區區1300克的大腦裡，上百億個神經細胞通過1015個突觸連接互相交流，產生著一系列感覺、意識和智慧。它們如何運作？這可能是科學界目前最具挑戰性的問題。

在過去的幾十年裡，腦科學在宏觀尺度和微觀尺度上取得了巨大的進步。在宏觀尺度上，研究者主要以功能性磁共振成像技術（fMRI）為核心，集中研究特定腦功能在某些腦區的定位；而在微觀尺度上，研究者主要在單細胞、基因和分子水平上研究腦的功能。然而，在宏觀和微觀這兩個層次之間，即介觀尺度，我們仍然知之甚少——而那裡可能正是大腦奧秘所在。

介觀尺度的腦科學

介觀尺度的腦研究是幹啥的？我們主要關注在整個神經網絡中，腦細胞和腦細胞之間是如何連接的，這些連接又如何引導神經信號流在神經網絡中流動。正如DNA雙螺旋結構的發現者之一弗朗西斯·克裡克（Francis Crick）所說，「沒有人類大腦的連接圖譜是不能忍受的事。沒有它，我們就沒希望精細地了解大腦如何工作。」的確，只有貫穿宏觀，介觀和微觀這三個層次，我們才能真正可能破解大腦運作之謎。

2005年，美國印第安納大學的奧拉夫·斯龐斯（Olaf Sporns）首先提出了「神經連接組學」（Connectomics）的概念，一門以研究神經網絡連接為主的新學科應運而生。生物體內的神經功能連接圖譜是每個生物進行任何行為的神經學基礎。而神經連接組學的使命，正是要將不同種屬生物的這些圖譜描繪出來。

然而，由於現有方法學的固有局限性，發展革新性的、更強大的科學研究方法來繪製完整的大腦連接圖譜已經成為海內外各國政府大規模腦研究計劃的主要任務——例如美國的國立衛生研究院（NIH）早前宣布的「創新性腦研究」計劃（BRAIN Initiative），歐盟的藍腦計劃（Blue Brain Project），中科院的「戰略性先導科技專項腦功能聯結圖譜研究計劃」，和日本以狨猴為動物模型的Brain/MINDS計劃。

可是，具體要發展什麼樣的技術，從什麼角度，以怎樣的精度和準確度來完成這項任務？我們最近發表在《科學》（Science）雜誌上的一項研究[1]，可以被視為一個最初的嘗試。

多個細胞的連接，一次實驗全記錄

20世紀70年代，膜片鉗技術誕生。這項能夠記錄單個細胞跨膜微小電活動的技術大大推動了神經科學的發展，它的發明者在1991年獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。

這些經典的技術如果用於細胞連接性研究，將是一種最高精度的研究模式——如果用膜片鉗技術同時記錄兩個細胞的活動，我們就可以測出這兩個細胞是如何連接的 (單向連接或雙向連接，或無連接)。然而，考慮到我們的大腦細胞的數量，即便是利用這樣的雙細胞膜片鉗技術，研究者也無法高效地進行大規模神經網絡的連接研究。

通過近幾年來不斷探索實踐，以及和多個公司的合作，我們在克服了一些機械和電子學上的障礙後，研發出可以同時記錄8-12 神經細胞的膜片鉗技術。和一次只能測試 2×1種可能性的雙細胞膜片鉗相比，我們一次實驗可以測試12×11=132種連接可能性，研究神經連接的效率大大提高。

利用多細胞膜片鉗同時記錄8個神經元的相互連接。圖片來源：參考文獻[1]

膜片鉗只能用在幼年動物腦上的歷史終結了

此外，我們的研究也克服了膜片鉗技術的另一個很大的局限：此前，膜片鉗只能運用到耐缺氧能力較強的幼年動物的腦組織上，而利用一種新的製備成年動物腦片的技術，我們製備出了高質量的成年動物腦片。在成年動物腦片上運用這項多細胞膜片鉗技術，使我們能夠在世界上第一次進行大規模的成年動物腦神經網絡聯接研究。

在廣度、深度和精確性上，我們研發的技術使成年小鼠腦皮質微神經網絡（cortical microcircuit）的連接圖譜研究達到了前所未有的高度。運用該技術並結合其它前沿科學方法，我們研究了成年小鼠視皮層中11000個神經元，發現了此前從未報導過的多種新神經元，並且重建了大部分的成年小鼠視皮層神經網絡聯結圖。

成年小鼠新皮層的神經連接矩陣及不同神經細胞的形態差異。圖片來源：Daniel BergerXiaolong Jiang, Fabian Sinz, Xaq Pitkow, Andreas Tolias

這項研究為完成人類大腦連接圖譜也提供了一個全新的視角：假設大腦中上百億個神經細胞可以被歸類成有限的細胞類型，而且每一細胞類型都遵循固定的連接模式，那麼發現這些細胞類型及其相應的連接模式，並對它們進行歸類，就會成為理解大腦的工作中極為關鍵的一環。

和以往研究的提示一致，我們的這項研究證實了神經細胞可被歸類成有限的細胞類型，而且每一細胞類型都有其固定的連接模式。研究結果也提示，研究者必須採用綜合性的分類方法，把細胞的所有特性（包括生物分子標記物，細微組織結構， 電生理特性， 連接性）都考慮進去，才能真正有效地進行細胞分類。在未來的研究中，這些創新方法完全可以運用到非人靈長類乃至人類身上，在完成大腦連接完整圖譜的巨大工程會發揮應有的作用。

本文作者為美國貝勒醫學院助理教授江小龍，他同時也是文中述及的《科學》論文的第一作者兼通訊作者。

（編輯：Calo）

參考文獻：

  1. Jiang, Xiaolong, et al."Principles of connectivity among morphologically defined cell types inadult neocortex." Science 350.6264 (2015): aac9462.

文章題圖：Daniel BergerXiaolong Jiang, Fabian Sinz, Xaq Pitkow, Andreas Tolias

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