責編|兮
穀胱甘肽
（GSH）
是細胞內最豐富的抗氧化劑，其重要功能是清除活性氧ROS
【1】
，而它的限速底物就是半胱氨酸
【2】
。半胱氨酸是維持正常細胞和轉化細胞中細胞氧化還原穩態所必需的。
半胱氨酸不足會導致
鐵死亡
（Ferroptosis）
【3】
，從Stockwell教授提出鐵死亡的概念至今九年不到。鐵死亡的特點是當細胞內還原系統失活後，細胞膜或細胞器膜上含不飽和脂肪酸長鏈的磷脂分子被過氧化破壞，造成細胞膜破裂。它是一種鐵離子催化的壞死性細胞死亡。
雖然大量的研究對鐵死亡相關的細胞抗氧化系統進行了報導，然而，半胱氨酸和胱氨酸的變化會導致什麼樣的代謝結果，人們知之甚少。
為了解半胱氨酸代謝和胱氨酸不足所致的代謝後果，2020年12月22日，來自莫菲特癌症中心的
GinaM.DeNicola
團隊在
CellMetabolism
雜誌上發表題為
Non-canonicalGlutamate-CysteineLigaseActivityProtectsagainstFerroptosis
的研究論文，在這篇研究論文中，作者
分析了半胱氨酸代謝對非小細胞肺癌細胞的代謝影響
，一般來說，
穀氨酸半胱氨酸連接酶催化亞基
（
GCLC
）
通過半胱氨酸與穀氨酸的連接來催化穀胱甘肽合成的第一步，然而，在半胱氨酸不足的條件下，GCLC反而將穀氨酸與其他替代胺基酸連接，從而清除穀氨酸，以防止鐵死亡。
GSH的合成分兩步進行。首先，通過穀氨酸半胱氨酸連接酶催化亞基
（GCLC）
連接穀氨酸和半胱氨酸，產生二肽γ-穀氨醯-半胱氨酸
（γ-Glu-Cys）
。接下來，將甘氨酸加入到γ-Glu-Cys中，產生三肽GSH
（γ-Glu-Cys-Gly）
作者之前的研究發現非小細胞肺癌細胞對胱氨酸飢餓十分敏感
【4】
，在這項新研究中，作者發現胱氨酸飢餓4小時導致了細胞內半胱氨酸的大量消耗，此外，GSH合成受損。有趣的是，
儘管細胞內半胱氨酸大量消耗，但非小細胞肺癌細胞還是出現了鐵死亡。
於是，作者在非小細胞肺癌細胞A549中進行了非靶向代謝組學分析，發現了一組有趣的未知代謝物，這些代謝物在胱氨酸飢餓的細胞中高度積累
（圖1）
。這些代謝物是穀氨酸衍生的γ-穀氨醯肽。即在沒有半胱氨酸的條件下，GCLC在與穀氨酸結合產生γ-穀氨醯肽時，用其他小的、不帶電荷的胺基酸取代了半胱氨酸。
圖1.胱氨酸飢餓誘導γ-穀氨醯肽積累
接下來的問題是，這些γ-穀氨醯肽是如何產生的呢？作者觀察到在A549細胞系中，半胱氨酸飢餓的條件下，γ-穀氨醯肽水平與GCLC表達之間強相關，在使用CRISPR/Cas9產生GCLC和GSS敲除的A549克隆後，作者確定γ-穀氨醯肽在胱氨酸飢餓條件下由GCLC直接產生，GCLC通過GSH非依賴性機制催化γ-穀氨醯肽合成。小鼠體內實驗也印證了這一現象。
作者進一步尋找調節γ-穀氨醯肽水平的機制，發現GCLC及其修飾亞基GCLM的表達與NRF2的高活性相關，NRF2是GCLC和GCLM表達的已知調節因子，NRF2對GCLC的調節在胱氨酸充足的條件下促進GSH合成，但在胱氨酸不足的條件下促進γ-穀氨醯肽合成，從而防止鐵死亡。
圖2.半胱氨酸對鐵死亡的調控機制
總而言之，這篇文章證明，
通過GCLC合成的γ-穀氨醯肽在具有NRF2活化的細胞中提供GSH非依賴性保護，使細胞免受胱氨酸不足所致的鐵死亡。
NRF2防止鐵死亡對癌症具有重要意義，特別是通常通過KEAP1和NRF2突變而激活NRF2的肺癌
【5】
。但是，NRF2在體內調控鐵死亡的機制還有待深入研究。
作者認為，自己的研究僅限於非小細胞肺癌細胞和胱氨酸不足誘導的鐵死亡，
GCLC清除穀氨酸在其他癌症類型中的作用仍有待確定。
未來需要做更多的工作來了解穀氨酸如何影響鐵死亡。
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.12.007
製版人：啟萌之星
參考文獻
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FreeRadic.Biol.Med
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2.Harris,I.S.,andDeNicola,G.M.(2020).ThecomplexinterplaybetweenantioxidantsandROSincancer.
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