Nat Med:半胱天冬酶-2切割tau蛋白導致記憶受損

2020-12-01 生物谷

2016年10月17日/生物谷BIOON/--阿爾茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一種起病隱匿的漸進性發展的神經系統退行性疾病。臨床初症狀表現為記憶力下降、日常生活能力產生障礙，最終將臥床不起、大小便失禁，完全需要依賴家人的照顧，病因迄今未明。在65歲以前發病，稱為早老性痴呆；在65歲以後發病，稱為老年性痴呆。目前只能通過藥物緩解大腦萎縮，還沒有治癒的方法，確診後的平均生存期為10年。

正因為此，阿爾茨海默病已成為大腦研究的焦點。越來越明顯的是，科學家們還需開展更多的研究，這是因為到2050年，全球阿爾茨海默病患者人數預計從如今的0.44億增加到1.355億。日益增加的阿爾茨海默病全球負擔將會導致重大的經濟和社會成本，而且全世界的政府---如英國、美國和澳大利亞---已投入大量研究資金以便努力抵抗這種疾病。

在阿爾茨海默病和其他的tau蛋白病中，tau蛋白形成被認為是神經毒性的原纖維。然而，tau蛋白原纖維與神經元死亡和神經網絡功能障礙相關聯，這提示著非tau蛋白原纖維成分也參與其中。

在一項新的研究中，來自美國明尼蘇達大學和明尼蘇達州明尼阿波裡斯市退伍軍人醫療中心的研究人員描述了一種新的致病過程：半胱天冬酶-2（caspase-2）在tau蛋白Asp314位點進行切割促進tau蛋白錯誤分揀到樹突棘中，從而損害tau蛋白病動物模型和細胞模型中的認知功能和突觸功能。這種切斷產物Δtau314抵抗tau蛋白原纖維化，並且在來自認知受損的小鼠和阿爾茨海默病患者的大腦中高水平地存在。相關研究結果於2016年10月10日在線發表在

Nature Medicine

期刊上，論文標題為「Caspase-2 cleavage of tau reversibly impairs memory」。

再者，研究人員發現在體外培養的神經元中，表達這種抵抗半胱天冬酶-2切割的tau蛋白突變體會阻止tau蛋白侵入樹突棘，從而導致穀氨酸受體錯誤定位和突觸功能損害，而且在小鼠體內，這會阻止記憶缺失和神經退化。

最後，研究人員發現在已存在記憶缺失的小鼠體內，降低半胱天冬酶-2水平會恢復它們的長期記憶。

這些研究結果提示著存在一種新的治療阿爾茨海默病患者的治療策略：阻止tau蛋白在樹突棘中積累，從而在這些患者體內重新建立突觸功能和恢復記憶。（生物谷 Bioon.com）

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Xiaohui Zhao, Linda A Kotilinek, Benjamin Smith, Chris Hlynialuk, Kathleen Zahs, Martin Ramsden, James Cleary & Karen H Ashe

doi:

10.1038/nm.4199

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