【前沿科普】不花錢預防/減緩老年痴呆症的「偏方」——有氧運動

作者 | 劉志濤 王欽文

責編 | 霍麟

中國正面臨著老齡化社會，我們身邊出現越來越多老年人，這一群體因面臨著記憶力逐漸衰退而嚴重威脅日常生活。有些患輕度認知障礙的老人過馬路時像一隻找不到媽媽的「小蝌蚪」，有些嚴重健忘的找不到自家門而走失。這些現象在我們生活中輪番上演，導致一個個家庭的悲劇。這就是眾所周知的老年痴呆，它已成為繼心腦血管疾病和惡性腫瘤之後老年人的「第三大殺手」。

什麼是老年痴呆症

老年痴呆症，又稱阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），是一種常見的以進行性記憶衰退和認知功能障礙為主要特徵的神經退行性疾病。60歲以上老年人為主要發病群體。AD主要病理學特徵是神經細胞外澱粉樣蛋白（Amyloid-β，Aβ）沉積和細胞內Tau蛋白過度磷酸化形成神經元纖維纏結(Neurofibri-llarytangles, NFTs），臨床表現為記憶衰退、思維與計算能力減弱以及認知功能障礙，且長期受疾病困擾還會出現焦慮或抑鬱樣行為表現[1-2]。AD分為兩種：家族遺傳型（FAD）和散髮型（SAD）。誘導FAD產生的基因有APP（澱粉樣蛋白前體蛋白）、PSEN1（早老蛋白1）和PSEN2（早老蛋白2）等；誘導SAD產生的大多是外界環境因素，比如高血壓、吸菸、肥胖、缺乏運動、缺乏社交以及糖尿病等[3]。AD患者平均壽命為8~10年，隨著病情進行性加重，患者經受精神和肉體雙重折磨[4]。迄今為止，AD的發病機制尚不清楚，也仍無治癒的特效藥。

不花錢的「偏方」

目前藥物治療AD主要通過精神病理藥物以控制焦慮、抑鬱，並結合調節中樞膽鹼能活動、改善記憶力等藥物以促進智力水平恢復，進行對症支持治療，儘管藥物可在一定程度上減輕病理症狀，但停藥後極易復發，且費用較為高昂，嚴重影響治療依從性。通過非藥物幹預的運動療法逐漸被大眾所關注。越來越多的研究表明，長期保持規律性有氧運動可以有效預防和改善AD病理。有氧運動也稱「有氧代謝運動」，是指機體維持長時間中、低運動負荷強度，且機體氧氣得到充足供應並滿足運動所需攝氧量的一種運動方式，常見有氧運動種類包括：慢走、慢跑、遊泳、健身操等[5]。有氧運動在減少Aβ沉積和Tau磷酸化、改善血管微循環、增強自身免疫功能、促進能量新陳代謝等方面發揮作用，因而被認定是有效預防、延緩和治療早期AD病理的有效幹預手段。那麼，有氧運動具體的作用機制是什麼呢？

「抑制劑」——有氧運動

Aβ沉積和超磷酸化Tau形成神經原纖維纏結是AD典型病理特徵。澱粉樣前體蛋白（β-amyloid precursorprotein, APP）經α-分泌酶生理性剪切產生無毒性的剪切體，經β-和γ-分泌酶病理性剪切產生有神經毒性的Aβ[6]；Tau蛋白的激酶和磷酸酶的失調會引起Tau蛋白的過度磷酸化而產生NFTs [7]。有氧運動影響α、β、γ分泌酶的活性，降低大腦中Aβ的含量。研究發現長期參加有氧運動直接促進海馬中α分泌酶表達水平，或間接激活NAD-依賴性去乙醯化酶Sirtuin-1（NAD-dependent deacetylase sirtuin-1, SIRT-1）而抑制β-分泌酶活性，或間接通過降低膽固醇含量而抑制β和γ分泌酶的活性，最終減少Aβ生成[8]。另外，有氧運動通過降低糖原合成酶激酶-3β（Glycogen Synthase Kinase-3β, GSK-3β）活性，減少Tau蛋白異常磷酸化。有氧運動有利於抑制促炎性M1型小膠質細胞活化，增強抗炎性M2型的表達，進而減少炎症反應發生[9]。此外，運動抑制m-TOR表達激活細胞自噬，通過自噬途徑清除過量的Aβ斑塊和磷酸化的Tau蛋白。

因此，有氧運動是延緩和改善AD病理機制的「抑制劑」，它通過抑制異常蛋白質產生、減少炎症發生等多種機制影響大腦機能，使腦部神經系統處於健康環境。

血管循環的「運輸車」

腦組織海馬和前扣帶回皮層、鄰近前額葉皮層的腦血流量與學習記憶功能有關。輕度認知障礙（Mild cognitive impairment, MCI）患者腦組織內存在神經血管系統補償性反應而導致腦血流量過高，早期AD出現腦部毛細血管功能障礙和血管細胞病理改變，晚期AD大腦內的血管流量嚴重不足。有氧運動可以通過提升大腦血管循環、加快血管生成，豐富腦部的微血管網，加強神經細胞間的聯繫，觸發大腦區域的可塑性，進而改善認知[10]。有氧運動可以增強血管壁張力，導致單位時間內血流量增多，還可以通過促進腦源性神經營養因子（Brain derived neurotrophic factor, BDNF）、神經生長因子（Nerve growth factor, NGF）和血管內皮生長因子（Vascularendothelial growth factor A, VEGF）等釋放，改善病灶區環境[11]。

有氧運動是改善大腦內環境的外界動力源泉，它可以加速血液的「車輪」快速轉動，促進神經營養因子、神經生長因子等神經保護因子在血液中運輸而改善病理環境，以此延緩或預防AD。

機體免疫的「利劍」

眾所周知，身體外部出現創傷時就會有大量白色黏稠狀液體出現，這是機體自身免疫功能在表演「抗炎作用」。而AD患者大腦內也首先出現「促炎」表演，由異常沉積的Aβ蛋白和磷酸化的Tau蛋白誘導星形膠質細胞和小膠質細胞活化而釋放腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（Interleukin-1β, IL-1β）、白介素-1α（Interleukin-1α, IL-1α）等炎症因子，導致患者腦部出現炎症反應[12]。如何才能引出「抗炎」表演呢？除使用藥物幹預以外，還可以採用天然「抗炎利劍」——有氧運動幹預。有氧運動促使骨骼肌釋放具有抗炎作用的肌肉因子IL-6，運動後肌肉因子IL-6表達量是正常狀態的22倍左右，在血液循環下運送至病灶區發揮作用[13]。也可以通過抑制腦皮質中促炎因子Toll樣受體4、核因子κB等促炎因子表達量，減緩大腦內炎症反應，從而改善AD患者機體免疫[14]。有氧運動雖好，但忌強度過大或非自願性運動，因為這將導致病情適得其反，加重患者自身認知損傷。

因此，我們不難發現有氧運動是增強機體免疫功能的「利劍」，而且是一把「雙刃劍」。適當運動強度可以抑制炎症反應，過高強度反而加劇炎症反應。重要的是運動前要調整好身體狀態以及做好心裡準備的自願參加體育運動。

新陳代謝的「助燃劑」

隨著老年痴呆患者病情不斷加重，機體生理功能逐漸衰退，脂質代謝和能量代謝等新陳代謝能力降低。研究發現有氧運動促進機體膽固醇轉運，改善脂質代謝和血脂含量，進而可以間接抑制異常Aβ和Tau蛋白產生[15]。另外，大腦對於能量代謝有著極高要求，能量供應不足將誘發氧化應激。通常輕度認知障礙和AD患者對葡萄糖攝取能力逐漸下降，在臨床上將這變化作為預測認知障礙或AD病情發展的指標之一。有氧運動可以促進葡萄糖轉運蛋白等蛋白質表達，改善線粒體呼吸功能，從而保證大腦神經細胞增殖分化所需的能量供應。

總而言之，有氧運動在大腦內的新陳代謝中扮演著「助燃劑」作用，通過促進患者脂質代謝和能量代謝，為大腦內正常運轉提供不間斷的能量供應。

綜上，在異常沉積的Aβ和磷酸化的Tau蛋白誘導下，老年痴呆患者大腦中免疫功能、血管循環以及新陳代謝等機能運轉障礙，進而影響著患者日常生活。有氧運動作為一項高健康、低消費又便捷的非藥物幹預手段，可以通過多種信號途徑改善AD病理特徵和認知障礙。有氧運動在延緩和治療AD中益處多多，但是需要強調的是在進行運動前需客觀評估機體生理指標，制定適合的運動方案，要做到科學化制定、差異化訓練、實時化監測。此外，有氧運動種類多種多樣，針對不同程度患者採用不同運動幹預，比如輕度患者選擇遊泳、跑步等，而重度患者選擇慢走、手指操等。建議首先選擇具有趣味性、可操作性、可持續性的，且融入參與者生活中或團體帶動的運動項目類型，提高患者興趣和參與度；其次考慮多模式幹預手段，以達到最佳治療目的；最後應制定合理、規範、科學的運動方案，避免無關因素對患者造成二次損傷。（詳情請點擊下方閱讀原文）

參考文獻

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[3] Dorszewska J, Prendecki M, Oczkowska A, et al. Molecular basis of familial andsporadic Alzheimer's disease. Curr Alzheimer Res, 2016, 13(9): 952-963

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[5] 劉志濤, 王欽文, 李廣宇, 等.有氧運動對阿爾茨海默病認知功能的影響及其機制. 生物化學與生物物理進展，2020, 47(9): 923-934

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[15] Zeng B, Zhao G, Liu H L. The differential effectof treadmill exercise intensity on hippocampal soluble Aβ and lipid metabolismin APP/PS1 mice. Neuroscience, 2020, 430:73-81

作者簡介

劉志濤，碩士研究生，運動訓練專業，就讀於寧波大學體育學院。現階段在寧波大學醫學院浙江省病理生理學技術研究重點實驗室主要致力於運動與腦神經退行性疾病研究。發表兩篇SCI、兩篇核心期刊學術文章。

王欽文，二級教授，博導，浙江省151人才重點資助對象，任中國衰老與抗衰老學會常務委員、浙江省神經科學學會副理事長、浙江省抗衰老學會副主委、浙江省病理生理技術重點實驗室副主任等。專注於阿爾茨海默病的研宄，發表論文150餘篇，總影響因子超過500。主持包括7項國家級項目（重點基金1項）在內的科研項目30多項。獲浙江省科技進步二等獎等多項科技獎勵。

本文轉載自公眾號「生物化學與生物物理進展」

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原標題：《【前沿科普】不花錢預防/減緩老年痴呆症的「偏方」——有氧運動》

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