老年痴呆症研究取得系列進展

2021-01-11 中國生物技術信息網

阿爾茨海默症(Alzheimer’s disease, AD,俗稱老年痴呆症)是老年人群健康的重要威脅。隨著我國人口老齡化進程的加快,老年痴呆症不僅引發了嚴重的社會問題,還給患者家庭帶來了沉重的負擔。國家自然科學基金委員會高度重視對老年痴呆症基礎研究的支持,在老年痴呆症發病機制、早期診斷、治療幹預和研究平臺建設等方面開展了多種形式和項目類型的資助,取得了良好的資助成效,為老年痴呆症治療方法的最終攻克奠定理論基礎和實驗依據。

阿爾茨海默症是老年痴呆的最常見類型,嚴重影響老年人的健康,已經成為老年人第六大死亡原因。目前我國65歲以上老年人中有900萬患有老年痴呆症,隨著我國人口老齡化的加速,患者數量將持續攀升。調查顯示,全世界每年有460萬老年痴呆症新發病例,預計到2040年全球將有8110萬老年痴呆症患者。老年痴呆症已成為危害老年人群健康和影響社會可持續發展的主要疾病之一。

多年來,國家自然科學基金委員會(以下簡稱「基金委」)在老年痴呆症發病機制、早期診斷、治療幹預和研究平臺等方面進行持續支持和戰略引導。在科學基金的資助下,我國學者通過源頭創新、國際合作、學術交流、平臺建設等多種形式,在老年痴呆症的發病機制研究、早期診斷標誌物篩選、治療新策略探索及大資料庫共享平臺建立方面均取得了豐碩的成果,同時培養了一批致力於老年痴呆症研究的傑出科技人才和優秀中青年科技創新團隊,為進一步深入合作,攜手在老年痴呆症研究領域攻堅克難奠定了穩固基礎。

一、加強前瞻布局,及時啟動並不斷加大對老年痴呆症研究的項目資助

早在20世紀90年代,基金委在「支持基礎研究,堅持自由探索,發揮導向作用」的戰略定位引導下,就啟動了對老年痴呆症研究項目的支持,期間資助老年痴呆症項目33項,經費合計386.5萬元,為老年痴呆症基礎研究奠定良好基礎。

2001年至2005年,資助老年痴呆症研究項目74項,經費總額是前一階段的3.9倍,達到1506.4萬元。隨著我國人口老齡化趨勢加快,基金委進一步加大對老年痴呆症研究的資助力度,

2006年至2010年共資助研究項目246項,總經費達到7814.5萬元。進入21世紀第一個10年,我國人口老齡化程度進一步加劇,應對老齡化社會的健康問題日益緊迫,基金委在老年痴呆症領域的資助力度進一步大幅加大,

2011年至2017年間資助項目數量達到1115項,資助經費達到57247.5萬元。

20多年來,科學基金共資助老年痴呆症研究項目1468項,資助領域涉及基金委7個學部49個一級學科代碼,資助項目類型包括國家傑出青年科學基金、重大研究計劃、國家重大科研儀器研製項目以及海外或港、澳青年學者合作研究基金等在內的14類項目,支持包括華中科技大學、上海交通大學、復旦大學在內的253個依託單位開展老年痴呆症相關科學研究。

二、開展國際合作,共同聚焦全球健康與發展重大挑戰

為廣泛利用國際科研資源,提高科學基金資助項目國際影響力,更好更快地推進老年痴呆症科學研究,基金委2011年和2012年,與加拿大衛生研究院實施兩輪老年痴呆症及其相關病例的合作項目徵集,推進老年痴呆症研究雙邊合作網絡建設和科學前沿探索。在國際合作項目資助下,中加科研團隊通過互派研究人員、舉辦學術會議、共建科研平臺等多種合作方式,在老年痴呆症的發病機制、早期診療和研究平臺建設方面優勢互補、資源共享,取得系列科研成果,培養一批致力於老年痴呆症研究的優秀中青年科技人才,為中加雙方進一步深入科研合作,攜手在老年痴呆症領域攻堅克難奠定了穩定的基礎。

2017年,中加雙方進一步整合科研資源,在全球慢性病聯盟(GACD)合作框架下,共同資助開展針對中低收入國家以及發達國家弱視人群的精神健康及老年痴呆症研究。

三、資助成效顯著,老年痴呆症研究取得系列重要成果

1、聚焦老年痴呆症發病機制,為臨床治療奠定理論基礎

老年痴呆症的兩個重要病理特徵為腦組織內大量β-澱粉樣蛋白(Aβ)聚集形成的老年斑和以磷酸化Tau蛋白為主的神經原纖維纏結,目前國內外對Aβ和Tau蛋白引發老年痴呆症的機制尚不完全清楚,因此找到老年斑和神經原纖維纏結產生的原因是預防和治療老年痴呆症的關鍵。在科學基金資助下,Aβ異常產生的分子機製取得新突破,研究結果為揭示唐氏症候群、銅、鐵代謝失衡和p75NTR/p75ECD 失衡等與老年痴呆症發病機制之間的關係提供有力證據。發現Tau蛋白參與老年痴呆症的新機制,深入闡明Tau蛋白在老年痴呆症發展中的關鍵作用,證明以異常鐵離子為靶點的藥物可以有效預防老年痴呆症。發現老年痴呆症學習記憶受損的新機制和新通路,闡明Tau蛋白異常聚集引起突觸功能損傷的分子機制。研究成果刊發在包括Nature Medicine,Molecular Neurobiology,Journal of Neuroscience等在內的國際著名醫學領域期刊上,為老年痴呆症防治和尋求有效治療手段提供新線索和新靶點。

2、探索老年痴呆症治療新策略,為老年痴呆症防治帶來新曙光

清除腦內Aβ是老年痴呆症防治的重要策略,過去的研究聚焦於使藥物進入腦內發揮Aβ清除作用(中樞途徑清除),抗Aβ抗體進入腦內直接作用於Aβ發揮清除作用是已知的代表性Aβ清除方法,但同時可誘發一系列中樞神經系統損害,並且其機制不明。我國學者基於腦內Aβ可通過血液循環流向外周,探討了從外周途徑清除腦內Aβ的策略並證明了外周來源的Aβ在老年痴呆症發生中的作用,證實了外周來源Aβ本身可致老年痴呆症發生以及通過外周途徑清除Aβ來防治老年痴呆症的可行性。同時,研究還發現治療急性腦梗死的常用藥物依達拉奉具有很強的抑制Aβ聚集的能力,其機制是通過作用於Aβ聚集結構域來阻斷Aβ聚集,抑制具有高度神經毒性的寡聚體形成和纖維的沉積。目前,依達拉奉防治老年痴呆症的臨床試驗(註冊號ChiCTR-TRC-13003462)已經啟動並取得初步成效,為老年痴呆症防治帶來了新的曙光。

3、開展早期診斷生物標誌物研究,為超早期預防提供新依據

老年痴呆症的病程分為痴呆前和痴呆階段。由於老年痴呆症起病隱匿,病程進展緩慢,在痴呆前階段診斷非常困難,至今國內外尚未發現敏感性、特異性均高且簡便易行的生物標記物來協助早期診斷。在科學基金資助下,我國學者通過研究,建立了符合國際標準的神經變性病患者腦脊液標誌物檢測方法;發現硫胺素代謝障礙檢測有助於老年痴呆症臨床早期診斷,為老年痴呆症識別痴呆前階段提供有力方法,對早期幹預、有效阻止和治療痴呆具有重要意義。

4、加快老年痴呆症研究平臺建設,為臨床治療提供科學指南

在科學基金資助下,我國建立了國內首個覆蓋全國的家族性老年痴呆症登記網絡(Chinese familial Alzheimer network, CFAN),是繼美國顯性遺傳性老年痴呆症研究網絡(DIAN)之後的第二個家族性老年痴呆症登記網絡。搭建了DNA直接測序技術檢測老年痴呆症關鍵候選基因突變的技術平臺,建立了大樣本晚髮型阿爾茨海默病(LOAD)遺傳資源庫,目前已入庫LOAD患者和健康對照血樣近2500例。這些平臺的建立,對探索老年痴呆症早期診斷和預測系統、轉歸機制及新型幹預靶點等具有非常重要的意義。

5、制定老年痴呆症認知障礙,治療專家共識

我國學者與加拿大首席老年痴呆症專家Serge Gauthier教授在國際痴呆領域頂級期刊Alzheimer’s & Dementia (《阿爾茨海默病與痴呆》) 上合作發表了關於老年痴呆症認知功能下降的治療共識「Consensus-based recommendations for the management of rapid cognitive decline due to Alzheimers disease」(阿爾茨海默病所致快速認知功能下降治療的專家共識)。這篇指南是首個由我國專家牽頭,通過國際合作發表在國際專業領域頂級期刊上的臨床治療指南。此外,相關研究團隊還聯合來自全國27個省、市、自治區和直轄市的66家知名醫院,開展中國認知與老化研究,為建立中國人群老年痴呆症的大資料庫和制定痴呆防治新策略奠定了堅實的基礎。

隨著我國老齡化的加劇,基金委將持續支持老年痴呆症的基礎和臨床轉化研究,進一步加大對原始創新基礎研究的投入,重視對老年痴呆症治療策略的探索及有效藥物的研發,促進標準規範、資源共享、高效利用的精準醫學大數據研究平臺建設,鼓勵早期診斷相關標誌物的檢測技術發明及儀器設備開發,提升我國老年痴呆症的基礎研究能力和臨床診治水平,為健康老齡化保駕護航。

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