2020年9月25日，生物自噬領域權威期刊《Autophagy》（《自噬》）雜誌在線發表了湖北工業大學生物工程與食品學院、國家細胞調控與分子藥物「111」引智基地、發酵工程教育部重點實驗室唐景峰/陳興珍課題組在生物細胞自噬方面的最新研究成果。論文題目為「TSPAN1 promotes autophagy flux and mediates cooperation between WNT-CTNNB1 signaling and autophagy via the MIR454-FAM83A-TSPAN1 axis in pancreatic cancer」。湖北工業大學為第一署名單位，唐景峰教授為通訊作者。生物工程與食品學院教師周策凡博士為第一作者，唐景峰教授的碩士研究生梁燕燕為共同第一作者。該研究得到國家自然科學基金（31871420; 31701228和31871176.）、湖北省傑出青年基金（2020CFA073）及武漢市基礎前沿項目（2019020701011475）資助。
自噬是一種進化上非常保守的溶酶體介導的生物降解過程，對細胞內穩態具有重要的調控作用。自噬後期進程中自噬體與溶酶體的融合是極其複雜的。到目前為止，已經確定了許多因子參與該過程的膜融合，如細胞骨架成分、SNARE複合物、HOPS複合物、RA7等，它們都是確保自噬體與溶酶體精確且有效融合的重要成分。近年來，越來越多新的蛋白因子被報導參與該過程，這些新的發現為自噬的發生機制及精確調控提供了重要的理論基礎。
TSPAN1屬於四聚體蛋白（Tetraspanins, TSPAN），由一組異質適配體蛋白組成，以富含TSPAN的結構域形式存在。其被報導與胰腺癌、胃癌、前列腺癌、骨肉瘤密切相關，但其作用機制尚不清楚。本研究中該團隊利用細胞模型和斑馬魚模型首次發現並驗證了TSPAN1在自噬後期自噬體與溶酶體的融合過程發揮重要的調控作用。通過後期相互作用蛋白的篩選，他們發現並驗證了TSPAN1與自噬後期融合相關蛋白LC3、SNARE複合體及HOPS複合體等均存在相互作用。並進一步闡明了TSPAN1蛋白中存在的2個特異性的LIR（LC3 Interacting Region）結構域。將以上2個位點突變後能夠使得TSPAN1對胰腺癌的生長進程減弱甚至消失。
圖1.TSPAN1 與LC3的LIRs區結合促進自噬。（A、B）TSPAN1與RAB7標記的內涵體和溶酶體具有共定位作用；（C）TSPAN1蛋白結構示意圖；（D）TSPAN1與LC3相互作用的LIR基序示意圖；（E）將LC3蛋白中與LIR相互作用具有關鍵作用的F52/L53突變成A後，其與TSPAN1蛋白的相互作用消失；（F）將TSPAN1蛋白LIR基序突變後，其與LC3的相互作用明顯減弱；（G）利用CQ抑制自噬體和溶酶體的融合後，TSPAN1和LC3的相互作用增強；（H）TSPAN1不同突變體對自噬的影響；（I、J）TSPAN1幹擾後能夠顯著抑制自噬流，而過表達TSPAN1野生型後能夠回復TSPAN1對自噬的調控作用，而過表達TSPAN1突變型則不能；（K-M）TSPAN1能夠促進裸鼠內腫瘤的大小。
細胞內Wnt/β-catenin信號通路與自噬活動密切相關。對於胰腺癌細胞而言，其細胞內存在高度激活的Wnt信號和高水平的自噬活動，而協同作用的具體分子機制還是未知的。該項研究還發現並闡明了胰腺癌細胞內MIR454能夠靶向作用於TSPAN1以及Wnt調控蛋白FAM83A的3＇UTR，進而調控TSPAN1和FAM83A的表達。同時還發現Wnt/β-catenin中β-catenin-TCF4轉錄複合體能夠結合到TSPAN1啟動子區TCF/LEF基序（位於TSS前-563至-569和-609至-615）上，進而促進TSPAN1蛋白的表達。通過裸鼠皮下成瘤實驗進一步驗證了MIR454/FAM83A/TSPAN1軸能夠協同促進胰腺癌的發生進程。
該研究不僅深化了科研人員對自噬與Wnt/β-catenin信號通路交互作用的理解，也為胰腺癌的靶向治療及創新藥物的研發提供了新的理論依據。
中國教育在線 來源：湖北工業大學
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