■楊小元 謝旗
公元1532年，來自西班牙的徵服者踏上了印加帝國的土地。他們發現，在這片尚未有文字出現的土地上，人們用結繩記事的方式來記錄包括稅收、財產分配、軍隊組織等帝國生活的方方面面。不過，這種記錄方式並非印加人所獨有，我國的遠古先民也同樣使用過這種方式，只是後來由於文字的出現，結繩記事最終消逝於歷史的塵埃之中。正如《周易·繫辭下》裡所云：「上古結繩而治，後世聖人易之以書契。」
有趣的是，人類先祖的智慧竟然在自然界中也是廣泛存在的。在細胞中蛋白是決定細胞特性的最終主導者。蛋白的產生，修飾和降解對生命的進程同樣重要。而蛋白質的泛素化修飾，則是結繩記事在細胞內的迷你型翻版。泛素蛋白單體是一個分子量只有9KD的小分子蛋白，由76個胺基酸構成，可以通過C末端的甘氨酸連接到各種底物蛋白的不同胺基酸，主要是賴氨酸殘基上；泛素單體也可以連接到另一單體的賴氨酸殘基上，從而形成多聚泛素鏈。多聚泛素鏈可以連接在底物蛋白上，也可以以游離形式存在於細胞內。
繩子可以有不同的顏色，泛素化修飾可以發生在目標蛋白的不同賴氨酸殘基上。比如大名鼎鼎的腫瘤抑制子p53蛋白，發生在351和357位賴氨酸位點上的泛素化修飾與p53蛋白從細胞核內輸出有關，而發生在其他賴氨酸位點上的泛素化則與蛋白穩定性和蛋白的降解有關。
繩結有不同的打法，多聚泛素鏈也有不同的連接方式。泛素單體分子上有7個賴氨酸殘基（K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63），再加上起始的甲硫氨酸（M1），這8個位點都可以加上泛素單體形成多聚泛素鏈。泛素單體也可連接在同一泛素蛋白的不同位點上，這會形成帶有分枝的多聚泛素鏈。更進一步地增加了多聚泛素鏈的複雜性。目前的研究表明，K48和K11位的多聚泛素鏈往往介導了蛋白酶體參與的底物蛋白的降解，也有可能由蛋白酶體切割掉底物蛋白的抑制結構域從而激活蛋白的活性；而K63位的多聚泛素鏈則可能與內吞作用以及溶酶體參與的蛋白降解有關。
繩子有長有短，泛素化修飾也可以連接不同數目的泛素單體，從一個到十幾個不等。多聚泛素鏈的修飾往往與蛋白降解相關，而單泛素化修飾則可以調節蛋白與蛋白間的相互作用，蛋白的亞細胞定位等等。
結繩記事記錄的是已發生的事情，複雜多變的泛素化修飾，則很大程度上決定了被修飾蛋白下一刻在細胞內的不同命運。
打繩結需要我們靈巧的雙手，而在細胞內，這是由一系列的酶協作完成的。主要包括泛素激活酶（E1）、泛素接合酶（E2）和泛素連接酶（E3）。以植物中的模式生物擬南芥為例，擬南芥中有兩個基因編碼E1蛋白，37個基因編碼E2蛋白，編碼E3蛋白的基因則有一千多個。不同的E2和E3蛋白的排列組合，可以打出不同的繩結。也就是說，它們可以識別不同的底物，不同的位點，形成不同連結方式的泛素鏈。千差萬別的泛素化修飾，可離不開這一雙雙靈巧的「手」啊！
2004年，以色列科學家阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko）、阿龍·切哈諾沃（Aaron Ciechanover）和美國加利福尼亞大學的教授歐文·羅斯（Irwin Rose）因為他們在泛素介導的蛋白降解領域內的傑出研究成果而獲得了諾貝爾化學獎。不過，正如同考古學家至今也沒有能夠完全讀懂印加人在千百年前所打的繩結，泛素化修飾系統裡也有無數科學工作者們至今沒能破解的謎題。這些謎題，有待於無數人辛勤的工作，有待於一顆顆好奇的心堅持不懈地探索。
（作者楊小元系中科院遺傳與發育研究所副研究員，謝旗系中科院遺傳與發育研究所研究員）
《中國科學報》 (2014-06-27 第15版 縱覽)