瞄準癌細胞弱點,阿斯利康的抗癌新思路

2020-12-05 生物谷

DNA損傷是基因突變的主要來源之一，並可能造成細胞死亡。同時，這一過程也與癌症的發生密切相關。阿斯利康的腫瘤療法研究團隊如今便把眼光放在了這一過程上。他們希望開發出能夠靶向細胞的DNA損傷修復（DDR）機制的藥物。可喜的是，這一思路已經在不同類型腫瘤的治療中表現出了良好的前景。

去年，來自瑞典、美國和土耳其的科學家因為發現細胞修復DNA損傷的機制獲得了諾貝爾化學獎。細胞中的DNA會由於不同的原因受到損傷，而損傷積累過多則會導致細胞死亡。因此，細胞發展出了多種修復受損DNA的機制。雖然，這些不同的修復機制在功能上並不是完全重合，但是在一種修復機制失效的情況下，其它的修復機制能夠代替幫助完成DNA修復工作。

相比之下，大多數腫瘤細胞則會缺失一種或者幾種DNA修復機制，這使它們更加依賴於倖存的DNA修復機制。這個特點增強了腫瘤細胞進一步發生突變的機率，同時也留給了研究人員一個突破口。如果能夠抑制腫瘤細胞依賴的DNA修復機制，那麼腫瘤細胞將可能因為DNA損傷得不到修復而最終死亡。而正常細胞因為仍保存著其它修復機制而不受藥物影響。這就是被稱為「合成致死」（synthetic lethality） 的治療理念。

合成致死機理

阿斯利康公司近期獲得批准的Lynparza就是這種理念基礎上產生的藥物。Lynparza通過抑制聚ADP核糖聚合酶（PARP）的活性來抑制細胞內DNA損傷的修復。對於含有BRCA基因突變的癌細胞來說，PARP活性受到抑制將大幅度增加細胞分裂時DNA受到的損傷，從而導致細胞死亡。Lynparza的適應症是腫瘤細胞中含有BRCA基因失活突變的卵巢癌。

阿斯利康公司已經積累了一整套抑制不同類型DDR的候選藥物，希望通過組合不同種抑制DDR的藥物，或者將抑制DDR的藥物與免疫療法結合起來，以達到更好的抗癌效果。

Pascal Soriot先生

「現在我們仍然處於研發的早期階段，但是如果這類藥物取得成功，它們將可能治療40％的卵巢癌和乳腺癌患者。不僅如此，這些藥物針對肺癌的臨床前實驗結果也非常好，」阿斯利康的執行長Pascal Soriot先生說道。(生物谷Bioon.com)

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