全新抗癌靶標！關閉增殖、啟動凋亡與自噬，讓癌細胞「自取滅亡」

我們都知道，癌細胞是一類分裂增殖能力異常強大，幾乎可以無限增殖傳代而不啟動「程序性死亡」（凋亡）過程的異常細胞。從基因的角度來說，各類基因突變是導致細胞癌變的根本原因。

細胞離子通道的結構和功能正常是維持生命過程的基礎，對於保持正常的新陳代謝和生理功能起著十分重要的作用。近年來，許多針對細胞離子通道的研究發現，因突變而導致的離子通道高表達等功能異常，與癌症的發生有著密切的聯繫。

從抗癌的角度來說，只要能夠深入地了解某種發病機制，就有可能針對這一機制研發出癌症預防或治療的新靶標與新幹預手段。

什麼是離子通道？

離子通道是一種位於細胞膜上、貫穿細胞膜的親水性蛋白質微孔道，其功能就像是連通細胞內外的一個個小「辦事窗口」。通過這些「窗口」，細胞可以調節胞內外滲透壓、維持細胞膜電位等。對於部分功能特殊的細胞、比如神經細胞來說，通過離子通道控制離子進出改變膜電位，還可以傳遞神經信號。

離子通道對於離子的出入有較高的選擇性，通常以通透性最高的離子命名，如氫離子通道、鉀離子通道、鈣離子通道、氯離子通道等。這些離子通道幾乎遍布每一個細胞，在細胞的正常生理過程、以及人體正常生命活動之中，發揮著無可取代的重要作用。

越來越多的研究已經發現，在包括肝細胞癌在內的各類癌症中，癌細胞普遍存在著離子通道的異常。

氫離子相關通道：調控細胞酸鹼環境

各類細胞都有自己的最適pH範圍，也就是細胞內環境的酸鹼度。不論是正常細胞還是癌細胞，都必須在某個特定的酸鹼度範圍之內才能正常生長。

通常情況下，一個健康的體細胞，胞內環境應當是偏向鹼性的；而對於細胞來說，偏酸的細胞外環境有利於其向其它部位侵襲。氫離子，也就是質子，是調節細胞內外環境pH值的主要「工具」。

癌細胞生長迅速，在代謝的過程中產生大量的酸性代謝產物並消耗氧氣。因此，若其細胞膜對離子的轉運能力依然與正常細胞相同，那麼其內環境的pH值將低於正常細胞（也就是更酸），且通常是低氧的。

這樣偏酸、低氧的內環境會導致正常細胞凋亡，為了避免這種死亡，癌細胞會加強氫離子通道的功能，更多地將細胞內的氫離子泵出細胞外，使細胞內環境保持偏鹼性。而當氫離子在細胞外積累、將細胞外環境變為偏酸性時，癌細胞的侵襲能力又會隨之增強。

因此，目前臨床上已經提出了通過抑制氫離子相關通道的作用來殺滅癌細胞、抑制癌細胞轉移的治療思路。不過這類研究比較少，尚且需要更多的試驗，才能真正投入臨床。

鈣離子通道：調控細胞的增殖、分化與凋亡

鈣離子又被稱為「第二信使」，參與人體許多信號轉導，在細胞的增殖、分化、凋亡以及其它正常細胞周期中發揮著重要的作用。細胞通過鈣離子的內流與外流來改變細胞膜電位，從而調控這些生理過程。

主要用於調節細胞內外鈣離子濃度的結構包括鈣離子通道、鈣泵和鈣離子交換器，這些結構共同調控著細胞的增殖等重要過程。已經有文獻報導，使用鈉鈣交換器的抑制劑能夠阻止因氧化而引起的細胞內鈣離子增加，並導致一類肝癌細胞的凋亡，因此，這一離子通道同樣有望成為抗癌的新靶標。

鉀離子通道：功能多樣，有望成為抗癌靶標

鉀離子通道是一種分布廣泛的離子通道，其功能多樣，因而參與許多生理過程，包括神經遞質分泌、心率調節、平滑肌收縮等。

鉀離子（紫色）通過鉀離子通道的俯視圖

在乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌等多種癌細胞中都觀察到了鉀離子通道的高表達，並且研究已經證實，阻斷鉀離子通道的表達，或者阻滯鉀離子通道的離子交換過程，能夠使細胞增殖減慢。因此，鉀離子通道與癌細胞的關係以及其在抗癌中的應用成為了研究的新熱點。

我們所熟知的Na+/K+-ATP酶（Na+/K+-ATPase，又叫鈉鉀泵，讀作「鈉鉀ATP酶」）中的一個亞型，ATP型鉀離子通道亞型1（Na+/K+-ATPase-1）在癌細胞的離子轉運、新陳代謝、遷移和信號傳導方面起著關鍵性的作用，是一個新興的抗癌靶點。

在癌細胞調節細胞內外pH值的過程中，Na+/K+-ATP酶同樣發揮著至關重要的作用。試驗研究顯示，通過阻斷Na+/K+-ATPase-1的表達，或抑制其功能，能夠促使肝癌細胞發生凋亡或細胞周期停滯。

氯離子通道：表達水平可以作為癌症預後指標

目前的研究發現，氯離子通道開放可調節膜靜息電位穩定和電興奮性、胞內ATP水解、容積調節、電介質轉運、保持細胞內pH穩定等。

而針對癌細胞的研究也顯示，氯離子通道的亞型，如氯離子通道亞型1（CLIC1）在癌細胞中存在異常的高表達，並且可能與腫瘤的大小、遠處轉移、病理分期及低生存率密切相關。由於這樣的特點，一些專家指出，氯離子通道的表達水平，很可能能夠成為癌症診斷中一個有價值的預後指標。

離子通道抗癌的應用：靶向藥物誕生！

事實上，與離子通道相關的藥物已經在其它疾病的治療中取得了許多進展，甚至已經得到了廣泛的應用。

如用於治療慢性心功能不全及部分心律失常的強心苷類藥物，屬於Na+/K+-ATP酶抑制劑；又如治療多發性硬化症的鉀離子通道阻斷劑，以及可以用於局部麻醉（如利多卡因）、抗心律失常、抗驚厥（如苯妥英鈉、奧卡西平）的鈉離子通道抑制劑等。

有了這些成果在前，採用離子通道抑制劑抗癌的嘗試也終於邁出了具有重要意義的第一步。

• RX108：中國研發，離子通道抑制劑抗癌的初步嘗試

RX108是潤新生物自主研發的全新小分子Na+/K+-ATP酶抑制劑。Na+/K+-ATP酶是強心苷類藥物的主要作用靶點，新的研究表明它與腫瘤細胞的發生、發展、遷移及分化相關。Na+/K+-ATP酶作為構架蛋白，集結多種質膜上臨近的蛋白，裝配形成有信號轉導作用的複合體，激活下遊信號轉導通路。通過抑制Na+/K+-ATP酶，幾種信號途徑交叉起作用，可以引起腫瘤細胞周期阻滯、自噬和凋亡。因此，抑制Na+/K+-ATP酶可通過多種途徑發揮抗腫瘤作用，為研製新型抗腫瘤藥物開闢了一個新的途徑。

目前，RX108治療多種實體瘤的臨床試驗正在進行，肝癌、膽管癌、腦膠質瘤、頭頸癌、PI3K突變的實體瘤、STK11突變的肺癌、子宮內膜癌、宮頸癌、卵巢癌等局部晚期或轉移性實體瘤患者，若常規治療失敗或沒有常規治療方案，都可以嘗試接受RX108的治療。

符合標準的患者，可以將基因檢測報告、診斷報告的電子版或清晰照片發送給我們進行申請，郵件中留下聯繫方式；或者聯繫全球腫瘤醫生網醫學部進行詳細諮詢。

■ 本文由基因藥物匯作者醫學部Erica原創，未經允許請勿轉載。
*基因藥物匯為全球腫瘤醫生網旗下醫學科普公眾號，每日產出優質癌症科普文章，幫助廣大患者在抗癌之路上少走/不走彎路，最終成功戰勝病魔！