所謂的腫瘤難治，主要是因為腫瘤細胞太「狡猾」。它們不僅可以通過各種手段逃避免疫細胞的攻擊，還能利用基因突變等方式獲得耐藥性。在這個過程中，有一種稱為TGF-β的分子扮演著重要角色。不過，它的特殊性在於，會根據腫瘤的發展進程，表現出抑制腫瘤和促進腫瘤這兩種完全相反的應答反應。這像極了「叛變軍師」。
TGF-β的這一特性使其成為了腫瘤免疫療法的熱門研究領域之一 ，研究人員希望在這些在促進腫瘤發展方面發揮「軍師」作用的TGF-β身上，找到腫瘤免疫療法的新突破口。
TGF-β「叛變」前
轉化生長因子β（transforming growth factorβ，TGF-β）信號通路是一個包含眾多成員的多功能細胞因子的大家族，主要通過調節細胞的生長、增殖、分化、遷移和凋亡等過程，參與介導組織與器官的正常生長和發育、機體的免疫反應等生物過程。
當人體細胞出現癌變時，腫瘤微環境中的基質細胞和腫瘤浸潤區巨噬細胞就會分泌TGF-β。在腫瘤發展的早期，TGF-β扮演的角色是一位抗癌「軍師」。
TGF-β的腫瘤抑制作用源自其誘導多個基因表達的能力，這些基因參與抑制細胞增殖、誘導凋亡、激活自噬、通過基質成纖維細胞抑制生長因子的信號、抑制炎症，以及抑制血管生成。這些作用維持了正常組織內的動態平衡，防止腫瘤形成的早期階段。
比如，它通過誘導自噬相關蛋白（4EBP1）和細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）抑制劑的表達，來抑制腫瘤細胞增殖；它也可以通過促進Bcl-2、DAPK、GADD45b等因子的表達，來誘導腫瘤細胞凋亡；它還能抑制血管內皮細胞的生長和血管的成熟，從而阻斷腫瘤營養的供給。
不過，TGF-β對惡變前癌細胞施加的壓力，會迫使腫瘤細胞通過突變等手段避開TGF-β的抑制作用。令人驚訝的是，TGF-β會像「牆頭草」一樣隨著腫瘤的發展而發生「叛變」，進而為癌細胞「出謀劃策」，躲避腫瘤微環境中免疫系統的攻擊。
「叛變」後的TGF-β
研究顯示，「叛變」後的TGF-β對腫瘤的促進作用是多方面的。它就像一個運籌帷幄的「軍師」，在腫瘤微環境這個「戰場」上發號施令，為癌細胞的生長和轉移創造各種有利條件。
首先，TGF-β信號可作用於腫瘤微環境（TME）中的免疫細胞。 一方面，分泌的TGF-β會抑制效應性T細胞和天然殺傷細胞（NK）的細胞毒性，這就減弱了TME中固有免疫細胞的抗腫瘤能力；另一方面，調節性T細胞（Tregs）通過在微環境中促進TGF-β的遞呈和激活，抑制CD8+ T細胞的功能；同時，激活的TGF-β通過誘導FOXP3的表達，使初始CD4+ T細胞分化為調節性T細胞，從而形成正反饋，促進腫瘤逃逸免疫監管。
其次，TGF-β信號可以通過誘導HMGA2、Snail1/2等轉錄因子的表達，誘發上皮-間質轉化（EMT） ，進而逃逸凋亡作用。EMT是腫瘤侵襲和遷移的重要病理特徵，也是癌細胞擴散的先決條件。同時，微環境中存在的EGF和PDGF等生長因子，也會與TGF-β共同作用誘導EMT。
另外， TGF-β表達上調，也會促進VEGF-A等因子的分泌，刺激新生血管生成，從而為癌細胞的生長和轉移提供助力。
近期的研究還表明，TGF-β信號通路還與腫瘤細胞的耐藥性相關。比如，它可以使腫瘤細胞避開一些化療藥物的殺傷作用，它也可以通過上調蛋白激酶Cα（PKCα）表達增強腫瘤細胞的耐藥性。
擒賊先擒王——基於TGF-β的抗癌思路
所謂擒賊先擒王。在這場人類與癌症的戰場中，要取得勝利，一個治療策略就是針對這些在促進腫瘤發展方面發揮「軍師」作用的TGF-β。由於TGF-β涉及腫瘤發生發展過程的多個方面，抑制TGF-β信號傳導為抗腫瘤治療提供了多個研究靶點，這也成為當下新型抗癌療法熱門研發領域。
就在今年8月，百時美施貴寶（BMS）宣布將收購Forbius公司以獲得後者TGF-β研發項目；同期，開拓藥業宣布將以近2300萬美元獲得澤璟製藥控股子公司PD-L1/TGF-β雙靶點抗體在大中華區權益。此前，默沙東（MSD）也曾宣布擬收購Tilos Therapeutics，並將獲得後者調控TGFβ的在研抗體產品。
從正在開發的TGF-β靶向候選藥來看，TGF-β單抗靶向藥是一大類。如諾華（Novartis）近日在中國獲批臨床的NIS793，禮來公司（Eli Lilly and Company）開發的galunisertib，目前均已進入臨床中期或更後期。在中國，還有勁方醫藥的GFH018片劑和瓔黎藥業的YL-13027目前正在開展1期臨床試驗。
除了單抗藥物，雙特異性抗體也是備受青睞的一個研發方向，其中以PD-L1/TGF-β雙抗居多。PD-L1是程序性細胞死亡配體，PD-1/PD-L1信號通路在腫瘤免疫的逃逸中扮演著重要角色。PD-L1/TGF-β雙抗可通過同時阻斷PD-L1和TGF-β這兩個免疫抑制信號通路，從而恢復和增強機體的抗癌反應。
這類產品中，目前以德國默克（Merck KGaA）的M7824（bintrafusp alfa）進展較快，正在進行針對晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的3期臨床。在中國，該產品已獲批多項臨床試驗，針對適應症有NSCLC、膽管癌和宮頸癌等。另外，恆瑞醫藥（600276）的SHR-1701注射液，普米斯生物的PM8001，開拓藥業近期引進的GS19等均為PD-L1/TGF-β雙特異性抗體。
此外，也有公司針對TGF-β開發細胞治療產品。如永泰生物的CAR-T-19-DNR注射液，其功能成分為經基因改造表達抗CD19嵌合抗原受體與顯性負性突變TGF-βII型受體的T細胞。同步轉錄翻譯表達於CAR-T-19-DNR細胞表面的DNRII受體，具有阻遏腫瘤微環境中存在TGF-β所導致的免疫抑制效應的潛力，防止CAR-T-19-DNR細胞免疫殺傷能力的削弱與耗竭。
TGF-β抑制劑開發背後的思考
值得一提的是，以往研究顯示，TGF-β單藥治療的響應率並不高，這可能與它不是腫瘤驅動因素有關。因此，聯合療法已成為了這個領域主要發展方向之一，包括與免疫檢查點抑制劑（如PD-1/L1抗體）、細胞毒性藥物、放療、癌症疫苗等聯用。如禮來公司正在開展galunisertib與抗PD-L1抗體度伐利尤單抗（durvalumab）聯用，擬治療轉移性胰腺癌患者。
從已有的臨床研究數據來看，PD-L1抗體與TGF-β抗體聯合使用的抗腫瘤效果比單藥治療明顯。不過，這個領域的新藥開發仍有很多問題等待解決。
由於TGF-β信號的多樣性，只有當TGF-β是促進腫瘤信號時，聯合用藥才可能是有效的。當TGF-β發揮腫瘤抑制作用時，或者TGF-β的受體發生突變時，抗TGF-β藥物的療效需要慎重分析。另外，聯合用藥可能會引起患者強烈的免疫反應，患者能否耐受，以及副作用的加深也是一個值得思考的問題。深入理解腫瘤患者機體中各個組分與TGF-β信號間的交流和互相作用，是未來提高臨床療效的關鍵。
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責任編輯：cdl