《自然》雙重磅：讓腫瘤像傷口一樣癒合！MSKCC科學家發現，靶向CD4+T細胞中的TGF-β可以重塑腫瘤微環境，抑制腫瘤發展

2020-10-24 奇點網

為了打擊癌症，科學家們從各種不同的角度，想了各種辦法，昨天，紀念斯隆·凱特林癌症中心（MSKCC）的Li Ming博士團隊在《自然》雜誌上同時發表了兩篇文章[1,2]。他們在傷口癒合機制的啟發下，發現了新的遏制癌症的方法。

他們選中的靶點是CD4+T細胞中的TGF-β信號通路，通過抗體靶向阻斷，可以切斷腫瘤的營養和氧氣供應，高效阻止腫瘤的發展。

Li Ming博士（圖片來自於MSKCC官網）

傷口癒合是如何和治療癌症聯合在一起的呢？讓我們一起回憶一下以前被刀或者其他鋒利的東西割傷的時候，傷口會出現「紅熱腫痛」的炎症反應，進入癒合階段後，血管擴張，免疫細胞在傷口處值守，清除可能接觸到的病原體。最後，隨著傷口被新的組織填補，炎症也消退。

在這個過程中，一個關鍵的分子——TGF-β的水平隨著炎症的出現和消退，同步增加再減少。而腫瘤發展和傷口癒合的前半段很像，始終保持高炎症水平，新生血管增加，因此，在上世紀80年代中期，就有研究人員將腫瘤喻為「無法癒合的傷口」[3]。

之前的研究表明，在癌症患者中，T細胞中的TGF-β始終處於高水平，在體外實驗中，抑制它可以增強CD8+T細胞（殺傷性T細胞）的活性，抑制腫瘤進展[4,5]。

但之前的研究還不夠深入，TGF-β對不同類型的T細胞的作用不一樣，作用機制也不是很清楚。

在目前有限的信息基礎上，研究人員首先想知道的是，TGF-β促進腫瘤生長的效果究竟是通過哪類免疫細胞實現的。鑑於之前發現過TGF-β和CD8+T細胞的關係，研究人員一開始也奔著這個方向去做了實驗，結果在乳腺癌小鼠模型中，雖然CD8+T細胞中的TGF-β受體被消除了，但腫瘤卻是該怎麼長就怎麼長。

排除了這個，下一個就是CD4+T細胞。同樣的實驗，這一次，他們成功阻止了腫瘤。

敲除CD4+T細胞中TGF-β受體後，小鼠腫瘤細胞死亡（右圖藍色部分）

靶向CD4+T細胞中的TGF-β既沒有直接殺死癌細胞，也沒有調動其他的免疫細胞去殺死癌細胞，它們所做的，是「模擬」正常的傷口癒合過程，讓癌細胞駐紮位置的脈管結構重塑，變得像普通組織一樣，缺少了複雜緻密的血管來傳輸氧氣和營養，癌細胞就無法生存擴增，最終邁向死亡。研究人員把這個過程歸類為腫瘤微環境的重編程。

CD4+T細胞是輔助性T細胞，主攻對免疫反應的抑制，實驗觀察到的現象支持了，TGF-β是通過操縱這類T細胞，促進癌細胞的免疫逃逸的。

在以前的研究中，TGF-β被發現可以抑制1型和2型輔助T細胞（Th1/Th2）的分化[6]，它們兩個的特徵在於分泌的細胞因子不同，一個是幹擾素-γ，一個是白介素-4，反之，這兩種細胞因子也有利於各自分泌細胞的發育。

在這次的研究中，研究人員發現，依賴於白介素-4的Th2主導了腫瘤微環境的重編程，預防了腫瘤的發生發展。

其實重塑脈管系統的另一種方法，也就是抗腫瘤血管生成治療，已經用了很多年了，但對於患者來說，臨床益處有限。

因此，在另一篇文章中，研究人員在對免疫檢查點抑制劑或抗血管內皮生長因子（VEGF）治療有抗性的乳腺癌小鼠模型中驗證了靶向CD4+T細胞中TGF-β的效果。

他們設計了一種可以特異性結合CD4+T細胞中TGF-β的抗體藥物——4T-Trap，它對TGF-β的抑制比普通的TGF-β抗體更有效，80%最大抑制效果需要的濃度僅為1.3nM，而普通抗體為25nM。

AT-Trap和抗CD4抗體以及抗非靶向CD4的TGF-β抗體的結構對比

根據測定的4T-Trap的藥代動力學和藥效學特性，研究人員選擇了每周兩次，每次100μg劑量的方案，靜脈內給藥，在小鼠中進行了10劑治療，監測接下來6周的腫瘤進展情況。

根據免疫組織學分析結果，和抗CD4抗體以及抗非靶向CD4的TGF-β抗體的對照組相比，只有4T-Trap治療的小鼠才出現了實質性的脈管系統的重組，且這一組小鼠纖維蛋白原的血管外沉積減少，說明治療抑制了血管的滲漏。

從血管結構上來說，4T-Trap組小鼠的血管更明顯地表現出覆蓋緊密的NG2+周細胞和GP38+成纖維細胞，以及強連接性的基底膜蛋白，膠原IV和纖連蛋白。這些變化都表明，4T-Trap的的確確促進了小鼠的脈管系統重組。

與此同時，4T-Trap組小鼠在治療後5-6周時，腫瘤脈管系統的不規則模式被有效抑制，遠端缺氧面積大幅增加，癌細胞大量死亡，總的腫瘤負荷最小。

4T-Trap和其他抗體治療後腫瘤負荷隨時間的變化

對於腫瘤來說，缺氧環境下，它們會通過更強力地誘導VEGF來適應缺氧環境，解決供給不足，繼續擴張。研究人員也確實觀察到了4T-Trap組小鼠腫瘤缺氧區域的VEGF表達增加，因此，他們又設計了一個名為VEGF-Trap的VEGF受體誘餌，可以和缺氧區域的VEGF結合。

當4T-Trap和VEGF-Trap雙管齊下時，癌細胞的死亡一直擴展到了缺氧區域的外邊界，這意味著，癌細胞得以垂死掙扎的那一點「星火」也被撲滅了。

因此，總的來說，靶向CD4+T細胞的TGF-β信號通路是研究人員新發現的一個潛在抗癌靶點，通過重塑腫瘤微環境，或者是說，腫瘤的脈管系統，來抑制腫瘤的發展。雖然之前有靶向TGF-β的研究未能取得成功，但這可能是因為他們沒有限定到CD4+T細胞中，只有這種更有針對性的抑制才是對腫瘤有效，且不傷害其他與TGF-β有關的功能的。

Li Ming博士表示，他們這算是「治癒了癌症的傷口」，他提出，這種療法能夠成為當前癌症免疫治療的有力補充，他的團隊目前正在和中心的臨床研究人員進行合作，希望將新發現能夠轉化到患者的治療中[7]。

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參考資料：

[1] https://www.nature.com/articles/s41586-020-2836-1

[2] https://www.nature.com/articles/s41586-020-2850-3

[3] Dvorak H F. Tumors: wounds that do not heal[J]. New England Journal of Medicine, 1986, 315(26): 1650-1659.

[4] Gorelik L, Flavell R A. Immune-mediated eradication of tumors through the blockade of transforming growth factor-β signaling in T cells[J]. Nature medicine, 2001, 7(10): 1118-1122.

[5] Donkor M K, Sarkar A, Savage P A, et al. T cell surveillance of oncogene-induced prostate cancer is impeded by T cell-derived TGF-β1 cytokine[J]. Immunity, 2011, 35(1): 123-134.

[6] Oh S A, Li M O. TGF-β: guardian of T cell function[J]. The Journal of Immunology, 2013, 191(8): 3973-3979.

[7] https://www.mskcc.org/news/msk-led-studies-support-concept-cancer-environment-immunotherapy

本文作者 | 應雨妍

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