一小部分具有長期致瘤能力的腫瘤細胞，即腫瘤起始細胞（tumor-initiating cell, TIC），在癌症的發展和治療抵抗性中起著關鍵作用。然而，由於缺乏對TIC脆弱性的識別，有效的TIC靶向療法的開發進展受限。
正如正常幹細胞受到來自特定微環境（即幹細胞壁龕）的外部線索調控一樣，TIC的幹細胞樣狀態及其後代的惡性表型（malignantphenotype）受到來自TIC相關腫瘤微環境（即所謂的TIC壁龕）的各種因素控制。因此，從機制上理解TIC和TIC壁龕（TIC niche）之間的相互作用，可以加速持久性癌症治療藥物的開發。
雖然TIC壁龕被認為是通過與TIC的雙向互動而演化的，但是在腫瘤發展過程中，TIC-TIC壁龕相互作用的機制卻不甚明了。已知實體瘤在基質中招募免疫細胞，為它們的生長和生存創造有利條件。然而，人們對於TIC如何調控TIC支持性免疫細胞在它們的空間附近的定位和功能還知之甚少。
利用鱗狀細胞癌（SCC）的小鼠模型，來自美國俄勒岡健康與科學大學的研究人員之前已發現轉化生長因子β（TGF-β）可誘導一部分耐藥的TIC出現，從而產生浸潤性、分化不良的後代。他們觀察到，這些TGF-β反應性的腫瘤細胞在空間上與鄰近基質中的局部TGF-β表達相關。因此，導致「富含TGF-β」的腫瘤微環境的機制可能是TIC-TIC壁龕相互作用出現的基礎，並有可能被用來作為破壞TIC穩定的新靶點。
鑑於正常幹細胞通過發送短距離信號來協調它們的壁龕，這些研究人員假設TIC可能會向鄰近基質發送特定的信號分子，以誘導TIC支持性壁龕。
在一項新的研究中，通過著重關注TGF-β反應性TIC附近的細胞因子環境（cytokine milieu）和免疫細胞，這些研究人員確定了TIC如何產生一種空間上獨特的壁龕微環境，這是SCC的浸潤性進展和耐藥性所必需的。相關研究結果發表在2020年7月17日的Science期刊上，論文標題為「Tumor-initiating cells establish an IL-33–TGF-β niche signaling loop to promote cancer progression」。
促進小鼠癌症進展的IL-33-TGF-β壁龕信號循環。圖片來自Science, 2020, doi:10.1126/science.aay1813。
在尋找鄰近腫瘤微環境的潛在旁分泌調節劑時，他們發現白細胞介素-33（IL-33）是TGF-β反應性TIC中上調最高的細胞因子。鑑於IL-33在正常情況下儲存在細胞核中，他們發現它在NRF2介導的抗氧化反應中被釋放到細胞外空間，這是TGF-β反應性TIC的標誌。這種源自TIC的IL-33是SCC的浸潤性進展和耐藥性所必需的。
從機制上講，IL-33誘導一部分表達IL-33受體ST2和高親和力IgE受體(FcεRIα)的腫瘤相關巨噬細胞亞群在接近TIC的地方（即半徑50μm內）堆積。這些以前未被重視的FcεRIα+巨噬細胞從骨髓源細胞中分化並交替激活，通過IL-33-ST2-NF-κB通路構建出一種富含TGF-β的壁龕微環境，從而誘導TGF-β信號旁分泌到TIC，並進一步上調IL-33的表達。阻斷該通路或清除FcεRIα+巨噬細胞，都可減少TGF-β反應性TIC數量，降低浸潤性腫瘤進展速度和化療耐藥性
治療抵抗性的TIC被認為是癌症治療失敗的主要元兇。通過研究小鼠模型，這些研究人員揭示了TIC壁龕形成的細胞和分子基礎，其中TIC壁龕促進SCC惡性進展和出現耐藥性。他們發現TIC和FcεRIα+巨噬細胞之間存在IL-33-TGF-β壁龕信號循環，這為自我強化TIC-TIC壁龕相互作用提供了機制上的新見解。這種相互作用可能是破壞TIC穩定以提高癌症治療效果的潛在靶標。
參考資料：Sachiko Taniguchi et al. Tumor-initiating cells establish an IL-33–TGF-β niche signaling loop to promote cancer progression. Science, 2020, doi:10.1126/science.aay1813.
來源：生物谷