摘要： 僅僅在美國，每年就有大約25萬名婦女被診斷出患有乳腺癌。四萬名婦女死於這一疾病，這意味著它是僅次於肺癌的第二大癌症。近期的研究主要集中於TGF-β（一種已知的EMT誘導因子）在乳腺癌發展中的作用。
僅僅在美國，每年就有大約25萬名婦女被診斷出患有乳腺癌。四萬名婦女死於這一疾病，這意味著它是僅次於肺癌的第二大癌症。關鍵的是，對治療的反應和臨床病程都依賴於診斷出的腫瘤亞型。例如，luminal A型和luminal B型乳腺癌均具有低轉移，相對良好的臨床結果等特徵。然而，基底樣乳腺癌（BLBC）則是高度侵襲的，迅速發展成遠端腫瘤，且預後差。
每種腫瘤亞型的侵襲性均取決於上皮細胞的遷移能力增加，此過程稱為上皮間質轉化（EMT）。在上皮間質轉化過程中，上皮癌細胞失去它們的上皮特性，獲得更多的遷移間質細胞樣特性。而反向的間質上皮轉化（MET）過程則促進了隨後細胞在第二位點的整合。近期的研究主要集中於TGF-β（一種已知的EMT誘導因子）在乳腺癌發展中的作用。
許多研究小組已經表明TGF-β能夠誘導上皮間質轉化，但目前尚不清楚相關的精確信號級聯放大反應。經典的TGF-β信號需要TGF-β與II型TGF-β受體結合，I型受體的轉磷酸作用，以及隨後Smad2和Smad3的磷酸化。磷酸化的Smad2/3與Smad4形成三聚體，然後易位至細胞核，與轉錄因子、共激活因子、共抑制因子相互作用，以抑制上皮基因，促進間質蛋白表達。此外，通過激活ERK MAPK激酶，Rho GTP酶和PI 3激酶/Akt激活的非Smad信號通路也參與了TGF-β誘導的上皮間質轉化。
最近的一篇論文對肌動蛋白調節蛋白Annexin A1（AnxA1）在功能上參與了乳腺癌發展這一假設進行了驗證。de Graauw等觀察到，與luminal樣乳腺癌細胞系相比，BLBC樣乳腺癌細胞系中的的AnxA1表達始終較高。利用AnxA1小分子幹擾RNA（siRNA），作者們能夠促使BLBC樣細胞從間質細胞向上皮細胞形態發生轉變，這一轉變也可通過異位AnxA1表達來逆轉。AnxA1 siRNA還降低了TGF-β誘導的Smad2磷酸化以及Smad4的核易位，表明AnxA1能夠調控TGF-β信號。進一步的體外研究表明，luminal樣MCF-7人類乳腺癌細胞系中的AnxA1表達提高了細胞擴散和Smad3/4轉錄報告子的活性，這一影響可由TGF-β受體抑制劑SB-431542阻斷。
為了將他們的研究延伸至體內模型，高度侵襲性的4T1小鼠乳腺癌細胞被注入到小鼠乳腺脂肪墊中。在此模型中，利用小髮夾RNA（shRNA）敲除AnxA1對原發性腫瘤生長未產生影響，但是顯著減少了肺表面轉移灶的數量。為了研究這些發現的臨床關聯性，de Graauw等檢測了來自乳腺癌患者的組織晶片。這些樣品的分析結果表明AnxA1表達與腫瘤病理學分級相關，且BLBC中AnxA1表達顯著高於其他腫瘤亞型。
其他研究小組也研究了乳腺癌發展過程中Smad依賴的TGF-β信號。最近，Araki等研究了TGF-β對p53腫瘤抑制蛋白的影響。作者證實TGF-β以Smad3/4依賴的方式提高了E3泛素連接酶人類雙微粒體基因2（HDM2）的表達。HDM2將泛素結合到p53上，標記p53以便被蛋白酶體降解，從而消除其腫瘤抑制能力。利用一種小鼠乳腺上皮細胞系，Araki等發現在TGF-β誘導的上皮間質轉化過程中小鼠雙微粒體基因2（MDM2）和p53表達有類似的改變。在對人類臨床樣本進行研究之後，作者發現在乳腺導管癌和乳腺小葉癌中Smad3激活和HDM2水平存在顯著相關性。更重要的是，在周圍的正常上皮細胞中並未檢測到HDM2表達增高和Smad3激活，表明這些研究發現對乳腺癌病理學具有特異性。
總的來說，這些近期研究表明TGF-β在乳腺癌的發展中有著自相矛盾的作用。儘管眾所周知TGF-β可抑制上皮細胞增殖，從而抑制腫瘤生成，但現在它也被認為可通過誘導EMT促進腫瘤轉移。相關信號通路的闡明有可能成為一個新型的藥物靶點，即通過抑制EMT防止乳腺癌發展。
乳腺癌轉移依賴上皮間質轉化。輸乳管中的上皮癌細胞經過上皮間質轉化（EMT），獲得更多遷移間質表型。通過TGF-β誘導的EMT抑制了上皮基因，並促進了間質蛋白表達。高活性間質樣乳腺癌細胞侵入肺上皮，增殖形成第二腫瘤。這一過程需要 EMT（1）、間質細胞內滲（2），通過脈管系統遷移（3），粘附（4），外滲（5），侵入第二組織（6），間質上皮轉化（7）以及遠端增殖（8）。