《細胞》：腫瘤免疫療法解鎖新角色，免疫系統的抗癌能力更強了

2020-11-05 醫學新視點

免疫療法的興起給癌症治療帶來了巨大進步。目前的免疫療法主要集中於調節適應性免疫，也就是激活T細胞和B細胞來對抗腫瘤細胞，例如免疫檢查點抑制劑就是針對腫瘤細胞和T細胞之間的相互作用。


近日，同時發表在頂尖學術期刊《細胞》上的兩項研究，則突破性地展示了免疫系統中另一支抗癌力量。


圖片來源：123RF


這支力量來自先天免疫系統。


人體的免疫系統包括先天免疫和適應性免疫。當細菌、病毒等病原體入侵時，先天免疫系統是第一道防線，快速提供初始反應，並通過檢測與病原體相關的特定抗原，動員適應性免疫系統展開防禦。適應性免疫系統的成員，如B細胞、T細胞，會對病原體產生持久的「免疫記憶」，因此下次遇到同樣的病原體，反應速度就更快。


相比適應性免疫，先天免疫系統過去一直被認為缺少記憶。然而這一概念正在被打破。開創性的例子來自卡介苗，這種疫苗原本用來讓適應性免疫系統記住結核桿菌，但人們發現，它也會讓先天免疫系統得到「訓練」，持續增強免疫應答，從而對其他病毒引起的呼吸道感染等有預防作用。


除了抗感染，是否也能訓練先天免疫細胞增強抗腫瘤的能力呢？此次兩項研究就聚焦這一點，提出了新型腫瘤免疫療法。



在第一項研究中，科學家們用一種叫作β-葡聚糖的化合物刺激先天免疫系統。β-葡聚糖是源自真菌的一種化合物，當研究人員將其注射到小鼠體內後，發現相比生理鹽水對照組，它可以讓此後注入小鼠體內的黑色素瘤細胞增長得比較慢，顯示出抗腫瘤活性。


研究小組深入分析了其中的機制，發現先天免疫細胞中的中性粒細胞（ neutrophil）發揮了關鍵作用。這些細胞由骨髓中的造血幹細胞分化產生。在受β-葡聚糖刺激的小鼠中，研究人員發現，骨髓造血幹細胞會改變基因表達，從而偏向於製造出更多的中性粒細胞，尤其是與抗腫瘤活性相關的類型。


把這些「免疫受訓」小鼠的骨髓移植給沒受過治療的小鼠，能夠幫助後者產生有抗癌能力的中性粒細胞，表明這種「訓練」有長期的效果。


▲在β-葡聚糖的刺激下，骨髓細胞產生了更多針對腫瘤的中性粒細胞，它們可能會通過產生更多的活性氧（ROS）來殺死腫瘤（圖片來源：參考資料[1]）


研究機構的新聞稿指出，β-葡聚糖已經被用於一些癌症免疫療法的臨床試驗，這一新的發現闡明了新的機制。


在第二項研究中，科學家們則採用了一種基於納米生物學的方法。研究人員經過廣泛的篩選，確定了一種訓練先天免疫的潛在候選藥物。



「這項工作基於高度生物相容性的納米材料，開發了一種新型免疫療法，並進行了臨床前評估。我們的研究對於受訓的免疫力和癌症治療均有重大意義，具有真正的轉化潛力。」研究負責人之一、荷蘭Eindhoven理工大學（TU/e）的Willem Mulder教授說。


這種納米生物學系統被稱為MTP10-HDL，顆粒直徑在20納米左右，它們進入動物體內後，會與骨髓中的髓系祖細胞結合，促使其發生代謝和基因表達的變化，產生更多的先天免疫細胞。


在黑色素瘤小鼠模型中，研究人員驗證了這種納米療法具有抑制腫瘤生長的能力。此外，他們還發現，這種納米療法可以增強免疫檢查點抑制劑的效果！當MTP10-HDL與抗PD-1療法組合使用時，相比單用抗PD-1療法，腫瘤的生長得到了更明顯的抑制。


▲基於納米生物學訓練免疫系統消除腫瘤的示意圖（圖片來源：參考資料[3]; Credit：Willem Mulder，TU/e）


論文中介紹，這種納米生物製劑用在非人靈長類動物中同樣表明是安全的。多位主要研究人員已成立了一家生物技術初創公司Trained Therapeutix Discovery (TTxD)，計劃在未來的2~4年內，將這種納米生物療法推進到1期臨床試驗。


期待這些新成果能夠儘早轉化為臨床免疫療法，造福更多的癌症患者。


參考資料

[1] Lydia Kalafati et al., (2020) Innate Immune Training of Granulopoiesis Promotes Anti-tumor Activity. Cell. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.058

[2] Bram Priem et al., (2020) Trained Immunity-Promoting Nanobiologic Therapy Suppresses Tumor Growth and Potentiates Checkpoint Inhibition. Cell. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.059

[3] Groundbreaking study on trained immunity to fight cancer. Retrieved Nov. 1 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-10/euot-gso102320.php

[4] Priming the immune system to attack cancer. Retrieved Nov. 1, 2020 from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-10/uop-pti102920.php

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