科學家發現新的抑癌途徑:原本以為會促進癌細胞生長

北京時間1月24日消息，據國外媒體報導，端粒是染色體末端的DNA重複序列，作用是保持染色體的完整性，使它們在細胞不斷分裂和DNA複製時不致降解。失去端粒可能會導致嚴重的後果，比如癌症。美國索爾克研究所（Salk Institute）的科學家在研究端粒與癌症的關係時，獲得了一個驚人的發現：被稱為「自噬反應」的細胞過程——通常被認為是一種細胞存活機制——實際上促進了細胞的死亡，從而阻止了癌症的發生。

▲左圖為正在進行自噬反應的細胞中的23對染色體，看起來呈正常的健康狀態，沒有結構和數量畸變（每種顏色代表一對染色體）。右圖為端粒損傷危機中抑制了自噬反應的細胞染色體，表現出結構和數量上的畸變

這項工作發表在2019年1月23日的《自然》（Nature）雜誌上，揭示了自噬反應是一種全新的腫瘤抑制途徑，可以抑制腫瘤的發生，並表明阻止該過程的治療方法可能在早期階段無意中促進了癌症發展。

「這些結果非常令人意外，」研究通信作者、索爾克研究所分子和細胞生物學實驗室的Jan Karlseder說，「有許多檢查點可以防止細胞不受控地增殖和癌變，但我們沒有想到自噬反應會是其中之一。」

當每一次細胞進行DNA複製以分裂和生長時，它們的端粒就會變短一些。一旦端粒過短，它就無法有效地保護染色體，細胞就會獲得一個永久停止分裂的信號。但是，由於致癌的病毒或其他因素影響，細胞偶爾也不會得到這一信號，從而繼續分裂、增殖。由於端粒變短或缺失，細胞進入了「危機狀態」，細胞中未受保護的染色體會融合併變得功能失調——這是某些癌症發生的標誌。

Jan Karlseder的團隊希望更好地了解這一「危機」，一方面是因為這經常導致廣泛的細胞死亡，阻止了癌前細胞繼續發展為癌細胞；另一方面，這種有益的細胞死亡背後的機制尚不明確。

「許多研究人員認為處於危機中的細胞死亡是通過細胞凋亡發生的，細胞凋亡與自噬反應是細胞程序性死亡的兩種類型，」論文第一作者、Karlseder實驗室的博士後研究者Joe Nassour說，「但還沒有人做實驗確定是否真的如此。」

為了研究端粒損傷危機以及隨之而來的細胞死亡，研究人員使用健康人類細胞進行了一系列實驗。他們將正常生長的細胞與被迫損傷端粒位置的細胞進行了比較。通過使多種生長限制基因（又稱為腫瘤抑制基因）失能，研究人員使細胞不受限制地複製，從而使它們的端粒越來越短。

為了了解端粒損傷危機中主要的細胞死亡類型，研究人員檢查了細胞凋亡和自噬反應的形態學和生物化學標誌物。儘管這兩種機制都是導致正常生長的細胞中少量細胞死亡的原因，但自噬反應仍然是端粒損傷組中細胞死亡的主要機制，導致了更多的細胞死亡。

接下來，研究人員探討了在端粒損傷細胞中阻止自噬反應的情況。結果是驚人的：沒有了自噬反應導致的細胞死亡，這些細胞開始不知疲倦地複製。此外，當研究人員觀察這些細胞的染色體時，發現它們出現了融合和變形。這表明類似於癌變細胞中出現的嚴重DNA損傷正在發生，揭示自噬反應很可能是一種重要的早期癌症抑制機制。

最後，研究人員檢測了在正常細胞中誘導特定DNA損傷時發生的情況，一種損傷是在染色體末端（通過使端粒缺失），另一種在染色體中段。端粒缺失的細胞激活了自噬反應，而染色體其他區域DNA損傷的細胞則激活了細胞凋亡。這表明細胞凋亡不是摧毀癌前細胞——由DNA損傷引起的——的唯一機制，而且端粒和自噬反應之間存在直接的「相互交流」。

這項工作意味著，自噬反應其實並不是一種促進癌細胞無節制生長（通過蠶食其他細胞來獲取原料）的機制，而是一種抑制這種生長的保護機制。如果沒有自噬反應，失去其他保護措施（如腫瘤抑制基因）的細胞就會進入生長無法控制的危機狀態，造成肆意的DNA損傷，通常會引發癌症。值得一提的是，一旦癌症開始，阻斷自噬反應可能仍然是一種「餓死」腫瘤的有效策略，正如本研究共同作者、索爾克研究所的Reuben Shaw教授在2015年發表的一項研究中指出的那樣。

Karlseder補充道：「這項工作令人振奮，因為它代表了許多全新的發現。在此之前，我們不知道細胞能否在『危機』中存活下來，也不知道自噬反應是否參與了危機狀態中細胞的死亡；我們更不知道自噬反應如何阻止遺傳損傷的積累。這開闢了一個我們渴望追求的全新研究領域。」

研究人員下一步計劃更進一步研究不同的細胞死亡途徑是如何出現的，即為什麼染色體末端（端粒）的損傷會導致自噬反應，而染色體其他部分的損傷會引起細胞凋亡。