Leukemia:如何利用促進癌細胞生長轉移的代謝過程抑制癌細胞?

2020-11-25 生物谷


2017年2月23日訊 /生物谷BIOON /——癌細胞的代謝狀態會產生控制細胞增殖的信號。德國生物學家、諾獎得主Otto H. Warburg在1920s就發現腫瘤細胞可以從根本上改變其代謝狀態，這個過程叫做Warburg效應，這個效應一直沒被重視，直到最近的腫瘤研究才發現這個效應對惡性腫瘤的形成至關重要。Richard Moriggl及其同事在Leukemia上發表文章表示：促癌因子STAT5可以整合促進致癌轉化的代謝信號。因此這些來自路德維希玻爾茲曼癌症研究所的研究人員也許發現了一個治療癌症的新靶標。

STAT5控制血細胞的成熟及分化。它在血細胞發展過程中被酪氨酸磷酸化激活，可以隨意控制一些基因的開關。正常細胞中STAT5的活化是很短暫的，但是依賴STAT5的癌細胞則會通過長期磷酸化產生持續的STAT5激活信號，這會導致STAT5控制的基因表達發生改變，從而導致細胞不受控制的分裂，最終導致依賴STAT5的白血病。

腫瘤細胞代謝改變

為了生存，細胞不僅需要能量，還需要「建築材料」，而複雜的代謝過程為細胞提供了生長和分裂必需的物質。健康細胞代謝過程很平衡，大多數糖被代謝產生二氧化碳和能量。但是癌細胞的代謝平衡被打破，糖類不再完全氧化產生能量，而是生成癌細胞快速生長分裂需要的中間產物。

白血病因子STAT5依賴糖類

糖分子UDP-GlcNAc是細胞能量供應的標記物，如果細胞營養充足，這個分子含量就很高，可以告訴細胞「油箱中燃料充足」。一個特殊的酶（OGT）可以將這個分子粘附在各種蛋白上，從而控制代謝過程。「我們正在研究STAT5，它的T92位點可以被GlcNAc標記，通過基因工程，我們生成了一種STAT5的變異體，它不會被貼上GlcNAc標籤，因此可以用於研究STAT5對癌基因的影響。可以這樣說，這個變異體很盲目，它會使細胞永遠都感覺處於「飢餓」狀態。」研究論文第一作者Patricia Freund說道。

可能導致新療法的發現

現在研究人員發現STAT5變異體在沒有GlcNAc標記的情況下不會持續發生酪氨酸磷酸化。因此細胞缺失轉化為癌細胞需要的持續激活信號。「如果油箱是空的，細胞就不能分裂。」 Moriggl解釋道。營養豐富的信號（如高濃度的UDP-GlcNAc）是致癌信號通過STAT5到達細胞核的前提條件。「因此我們想辦法欺騙癌細胞讓它以為營養不足，那麼我們就可以關閉STAT5。我們將和我們的合作夥伴一起進行實驗確定這個策略是否具有治療癌症的潛力。」 Moriggl如是說。（生物谷Bioon.com）

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原文出處：

P Freund et al. O-GlcNAcylation of STAT5 controls tyrosine phosphorylation and oncogenic transcription in STAT5-dependent malignancies, Leukemia (2017). DOI: 10.1038/leu.2017.4

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