在抗癌大戰中人類為何屢屢告負？那是因為敵人太狡猾。當癌細胞遇到威脅時，它們往往會重新編程。於是，美國萊斯大學和貝勒醫學院的科學家們開始研究癌細胞如何在惡劣的環境中生存。
近日，研究人員在《美國國際科學院院刊》（PNAS）雜誌上發表了他們的成果。他們已建立了一個基本框架，讓人們了解當藥物或免疫系統阻斷癌症轉移時，癌細胞究竟如何適應。他們希望從中獲得一些線索，以便將來能夠更好地對付癌細胞。
這個模型顯示了基因調控和代謝通路之間的直接聯繫，以及癌細胞如何利用它來適應惡劣環境，這一過程被稱為代謝可塑性（metabolic plasticity）。
萊斯大學生物物理學家Herbert Levine領導的團隊重點研究了氧化磷酸化（OXPHOS）和糖酵解（glycolysis），這些代謝過程提供了細胞增殖所需的能量和化學元件。貝勒醫學院Benny Abraham Kaipparettu領導的團隊對理論模型進行了驗證。在此過程中，研究人員採用了安捷倫Seahorse細胞能量代謝分析系統。
之前的研究表明，在有氧條件下癌細胞傾向於將葡萄糖代謝為乳酸（有氧糖酵解），這被稱為Warburg效應。不過，萊斯大學的José Onuchic表示，這並不代表癌細胞會放棄其他機制。「癌細胞的惡性程度越高，它們越有可能通過其他方式獲取能量。」
直到最近，人們才開始關注氧化磷酸化，但他們並不了解癌細胞如何調節這兩種代謝類型。「我們想知道癌細胞如何協調兩者。由於基因調控和代謝通路之間存在廣泛的交叉對話，我們認為有必要關注癌症代謝的這兩個不同方面，」博士後研究員Dongya Jia談道。
研究人員還詳細介紹了兩種蛋白質活性的直接關聯：腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和缺氧誘導因子-1（HIF-1）。這兩種蛋白質分別作為OXPHOS和糖酵解的主要調節因子，參與了三種主要的代謝通路：葡萄糖氧化、糖酵解和脂肪酸氧化。
Jia的數學模型詳細介紹了癌細胞的三種穩定代謝狀態有何關聯。第一種是糖酵解狀態，其特徵在於HIF-1的高活性和糖酵解通路的高活性。第二種是氧化磷酸化狀態，其特徵在於AMPK的高活性以及葡萄糖氧化和脂肪酸氧化等通路的高活性。
第三種則是混合代謝狀態，其特徵包括AMPK和HIF-1以及糖酵解和氧化磷酸化通路的活性都很高。這個模型表明，HIF-1和AMPK的存在導致混合狀態的出現，而這正是當前的癌症療法難以解決的。
研究人員還發現，與正常細胞相比，癌細胞中HIF-1的穩定化和線粒體活性氧（ROS）生成率的提高都會促進混合代謝狀態的出現。眾所周知，ROS是具有化學活性的分子，對細胞的信號轉導很重要，但高水平的ROS會損傷細胞。
貝勒醫學院的團隊則利用乳腺癌患者的代謝組學和轉錄組學數據來驗證該模型。之後他們利用轉移性三陰乳腺癌細胞開展體外研究，進一步驗證了該模型。實驗表明抑制細胞的糖酵解活性可激活AMPK，並增強氧化磷酸化。反之亦然。針對糖酵解和氧化磷酸化的抑制劑組合成功阻斷了細胞的代謝可塑性。
「在此，我們以一種新穎的方式將基因與代謝相偶聯，」Levine說。「不過，這只是代謝通路中的一小部分。還有許多可能性，不包括在我們的模型內。我們還需要一個更完整的故事，才能真正了解發生了什麼。」
參考文獻：
Elucidating cancer metabolic plasticity by coupling gene regulation with metabolic pathways