2019年1月26日/
生物谷BIOON/---在細胞中，
端粒保護染色體的末端，並且在細胞不斷分裂和複製它們的DNA時阻止染色體的末端融合在一起。
端粒丟失可能導致癌症。
在一項新的研究中，來自美國沙克生物研究所的研究人員在研究端粒與癌症之間關係的過程中取得了一項令人吃驚的發現：一種稱為自噬的細胞回收過程通常被認為是一種生存機制，但是實際上它促進細胞死亡，從而阻止癌症發生。他們揭示出自噬是一種全新的
腫瘤抑制途徑，並且指出阻斷這種過程的療法本想是抑制癌症，但是很可能在無意中促進癌症更早地發生。相關研究結果於2019年1月23日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Autophagic cell death restricts chromosomal instability during replicative crisis」。
圖片來自於Salk Institute。
論文通訊作者、沙克生物研究所分子與
細胞生物學實驗室教授Jan Karlseder說道，「這些結果是令人吃驚的。有許多檢查點阻止細胞在分裂時失去控制和發生癌變，但是我們並未想到自噬是其中之一。」
當細胞每次因分裂和生長而複製它們的DNA時，它們的端粒會就會變短一些。一旦端粒變得如此短以至於它們無法再有效地保護染色體時，細胞就會得到一個停止無休止分裂的信號。但是有時，由於致癌性病毒或其他因素，細胞不會獲得這種信號並繼續分裂。由於端粒危險性地變短或缺失，細胞進入一種稱為危機（crisis）的狀態，在這種狀態下，未受保護的染色體能夠融合在一起並發生功能失調---這是一些癌症的特徵。
Karlseder及其團隊想要更好地了解這種危機狀態---這是因為這種狀態經常會導致廣泛的細胞死亡從而阻止癌前細胞繼續成為充分發展的癌症，同時也是因為這種有益的細胞死亡機制尚未得到充分的理解。
論文第一作者、Karlseder實驗室博士後研究員Joe Nassour說道，「很多研究人員認為在危機狀態下發生的細胞死亡是通過
細胞凋亡發生的。細胞凋亡和自噬是兩種類型的程序性細胞死亡。但沒有人通過開展實驗來驗證是否真的如此。」
為了研究這種危機狀態和隨後發生的細胞死亡，Karlseder和Nassour使用健康的人體細胞進行了一系列實驗。在這些實驗中，他們將正常生長的細胞與被迫進入危機狀態的細胞進行了比較。通過讓各種限制生長的基因（也稱為
腫瘤抑制基因）失去功能，他們能夠讓這些細胞放縱地增殖，它們的端粒在此過程中變得越來越短。
為了了解是自噬還是細胞凋亡導致危機狀態下的大量細胞死亡，他們研究了細胞凋亡和自噬的形態學和生化標誌物。儘管這兩種機制都是導致正常生長的細胞中發生少數細胞死亡的原因，但是自噬仍然是危機狀態下細胞死亡的主要機制，它導致更多的細胞死亡。
這些研究人員探究了當阻止處於危機狀態下的細胞中的自噬時會發生什麼。結果是令人吃驚的：當不能夠通過自噬阻止細胞死亡時，處於危機狀態下的細胞不知疲倦地增殖。此外，當他們觀察這些細胞的染色體時，它們融合在一起並且發生變形，這表明在癌細胞中觀察到的這種類型的嚴重DNA損傷在發生，並且揭示出自噬是一種重要的早期癌症抑制機制。
最後，這些研究人員測試了當在正常細胞中誘導特定類型的DNA損傷（不論是在染色體末端，還是在染色體中間的區域）時會發生什麼。端粒丟失的細胞激活自噬，然而DNA損傷在其他染色體區域發生的細胞激活細胞凋亡。這表明細胞凋亡不是破壞因DNA損傷而可能變成癌前細胞的細胞的唯一機制，並且端粒和自噬之間存在著直接的交談。
這項研究表明，自噬不是一種促進癌細胞不受控制生長的機制（通過吞噬其他細胞來回收原材料），相反，它實際上阻止這樣的生長。如果沒有自噬，那些失去其他安全措施（比如腫瘤抑制基因）的細胞，就會進入一種危機狀態：細胞無法控制生長和大量的DNA損傷，最終往往會導致癌症產生。（正如2015年的一項發表在Molecular Cell期刊上的標題為「Small Molecule Inhibition of the Autophagy Kinase ULK1 and Identification of ULK1 Substrates」的論文所報導的那樣，一旦癌症開始產生，阻斷自噬可能仍然是一種讓
腫瘤挨餓的有效策略。）
Karlseder補充道，「這項研究是令人興奮的，這是因為它代表了許多全新的發現。在此之前，我們並不知道細胞能否在危機狀態下存活下來；我們不知道自噬是否參與危機狀態下的細胞死亡；我們當然不知道自噬如何阻止
遺傳損傷的積累。這開闢了一個我們渴望追求的全新研究領域。」
接下來，這些研究人員計劃更密切地研究細胞死亡途徑的不同選擇：染色體末端（即端粒）的損傷導致自噬，而染色體其他部分的損傷導致細胞凋亡。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：Joe Nassour et al. Autophagic cell death restricts chromosomal instability during replicative crisis. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-0885-0.