2020年2月16日訊/
生物谷BIOON/---在一項新的研究中，來自美國德克薩斯大學MD安德森癌症中心的研究人員報導，缺乏一種重要的腫瘤抑制基因允許頭頸癌發送信號到附近的神經，改變它們的功能並招募它們到腫瘤中，在那裡，它們促進癌症生長和進展。通過破解啟動神經元侵襲
腫瘤（一種已知的患者預後不良的標誌物）的機制，他們發現了可能阻止這一過程的途徑，包括使用通常用於治療血壓和心律不齊的藥物。相關研究結果於2020年2月12日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Loss of
p53drives neuron reprogramming in head and neck cancer」。
圖片來自Nature, 2020, doi:10.1038/d41586-020-00328-6。
論文共同第一作者、德克薩斯大學MD安德森癌症中心頭頸外科副教授Moran Amit博士說，「大量研究表明，腫瘤中有很多神經的患者的病情越來越差，復發率更高，生存期更短。在外科切除的
腫瘤中發現的神經末梢不容易被表徵或追蹤到它們的來源，因此這是一個被忽視的領域，一個被忽視的癌症特徵。」
論文共同通訊作者、德克薩斯大學MD安德森癌症中心頭頸外科主任Jeffrey Myers博士說，「當外科醫生切除頭頸癌並發現高度的神經侵襲時，有時進行術後放療是有效的。但是我們真地還不了解腫瘤是生長在神經中還是
神經生長在
腫瘤中，以及什麼信號推動了這些相互作用。」
論文共同通訊作者、德克薩斯大學實驗治療學教授、
非編碼RNA專家George Calin補充道，這篇論文「首次構建出神經元參與
腫瘤產生的機制，這是癌症的一種新特徵。」
這些研究人員發現侵入
腫瘤的神經元是參與應激反應的腎上腺能神經元。這些神經元的神經遞質---腎上腺素和去甲腎上腺素---對稱為α和β受體阻滯劑的藥物敏感。長期以來，這些阻滯劑一直用於治療
高血壓和心律不齊。
在這項新的研究中，用腎上腺素受體阻滯劑（adrenergic blocker）卡維地洛（carvedilol）治療的口腔癌小鼠的
腫瘤生長和癌細胞增殖明顯降低。Myers說，他們正在努力開發腎上腺素受體阻滯劑的
臨床試驗，很可能與其他藥物聯合使用。
Amit說，「我們曾經以為神經元只是隨機擴散到
腫瘤中，這是完全錯誤的。」
p53缺乏使得一種microRNA開關重編程神經元p53基因受損是頭頸癌的一種主要特徵。p53是一種
腫瘤抑制基因，也是一種控制許多其他基因表達的主轉錄基因。它在許多癌症中發生突變。
頭頸部腫瘤包括源於除眼、腦、耳、甲狀腺和食道外頭頸部任何組織或器官的腫瘤，應包括頸部腫瘤、耳鼻喉科腫瘤以及口腔頜面部腫瘤三大部分。頸部腫瘤在綜合性醫院屬於普通外科，比較常見的就是甲狀腺腫瘤；耳鼻喉科腫瘤常見的有喉癌、副鼻竇癌等；口腔頜面部腫瘤常見的為各種口腔癌，如舌癌、牙齦癌、頰癌等。因此，頭頸部所發生的腫瘤，其原發部位和病理類型之多，居全身腫瘤之首。超過90%的頭頸部腫瘤為鱗狀細胞癌。
這些研究人員在缺乏p53的口腔鱗狀細胞癌（OCSCC）小鼠模型和人類OCSCC移植瘤模型中發現較高密度的神經元，此外在接觸缺乏p53的OCSCC的神經簇中觀察到增加的神經元生長。
這些研究人員還發現，口腔癌通過釋放裝有microRNA（
miRNA）的外泌體---攜帶各種分子的球狀膜結構---與神經進行溝通，並與它們連接在一起。外泌體裝載的miRNA 根據
腫瘤的p53狀態而有所不同。
Amit說，「當你擁有完整的p53時，你就會擁有特定類型的可使神經元保持靜止狀態的miRNA。一旦你丟失了p53，外泌體中的miRNA就會發生變化，然後你就會得到誘導
神經生長的陽性信號。」
這些研究人員鑑定出延伸到腫瘤中的腎上腺能神經，並猜測它們是先前存在的神經的延伸物。然而，當他們在小鼠體內誘腫瘤產生之前切斷腎上腺能神經時，腎上腺能神經仍出現在腫瘤中並且這些
腫瘤仍在生長。
隨後的實驗表明，來自缺乏p53的腫瘤的外泌體中的miRNA與現有的感覺神經（一種不同的神經類型）相連接在一起，並且實際上將它們轉變為腎上腺素能神經類型。然後，這些新的腎上腺能神經侵入腫瘤。為了證實這一發現，他們在小鼠體內誘導缺乏p53的腫瘤產生之前切斷了感覺神經。
腫瘤釋放出來的外泌體失去了作用靶標---感覺神經，它們就縮小了。
腎上腺能神經密度對患者的影響為了驗證他們的發現對OCSCC患者的影響，這些人員分析了在德克薩斯大學MD安德森癌症中心接受治療的70例患者的腫瘤中存在的腎上腺能神經。這些
腫瘤中的腎上腺能神經密度與較低的無復發生存期和總體生存期有關。
在調整年齡、性別、癌症分期、手術切緣狀態、整體神經侵襲和治療類型等其他變量後，多變量分析顯示腎上腺神經密度仍具有統計學意義。他們認為神經密度測量是否可以作為口腔癌侵襲性的預測指標值得探索。Myers、Calin、Amit及其同事們相信，這篇論文為癌症研究人員開闢了一個新領域。
Amit說，「神經元控制著我們在日常生活中所做的一切。它們控制著我們的自主性和非自主性身體機能，因此它們很明顯地參與了癌症產生。」（生物谷 Bioon.com）
參考資料：1.Moran Amit et al. Loss of p53 drives neuron reprogramming in head and neck cancer. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-1996-3.