Nature:揭示NNMT是癌症相關成纖維細胞的主代謝調節蛋白

2020-11-28 生物谷

2019年5月12日訊/

生物谷

BIOON/---高分級漿液性癌（high-grade serous carcinoma, HGSC）是一種主要起源於輸卵管或卵巢並在整個腹腔內擴散的

腫瘤

類型。HGSC是最常見的卵巢癌形式，也是最致命的。當這種疾病已發生擴散時，大多數患者在確診時已處於晚期。這種疾病的五年生存率約為50％。

在一項新的研究中，來自美國芝加哥大學等研究結構的研究人員通過對

腫瘤

及其周圍組織---特別是周圍組織中的稱為成纖維細胞的正常細胞---的系統性調查，揭示出一種新的治療靶標可能潛在地阻止與HGSC相關的快速傳播和預後。相關研究結果於2019年5月1日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Proteomics reveals NNMT as a master metabolic regulator of cancer-associated fibroblasts」。

圖片來自Nephron /Wikipedia. CC BY-SA 3.0。

論文通訊作者、芝加哥大學的Ernst Lengyel說，「在此之前，科學家一直專注於腫瘤本身。每個人都這樣。」但是鑑於這種方法缺乏進展以及腫瘤被不同的

腫瘤

支持細胞類型（基質）包圍著，「我們認為減少對癌症的關注，更多地關注基質（stroma）可能會更好，其中基質是包圍著癌症並讓它生長的支持組織」。

在這項新的研究中，這些研究人員發現基質對癌細胞有重要影響。Lengyel說，「在這種情況下，它讓它們變得更為惡性、更具侵略性和更具浸潤性。基質通常比癌症本身更大。」

這些研究人員分析了來自少量患者

生物樣本庫

材料的正常組織和癌變組織中的5000多種蛋白的表達。他們首次能夠在疾病進展中將癌細胞和周圍基質中的分子變化區分開來。當他們獲得他們的數據時，他們發現與癌細胞相反，轉移性基質（metastatic stroma）具有高度保守的蛋白特徵。這些轉移性變化在所有分析的患者中都觀察到。他們如今正在試圖了解它們在癌症轉移期間的功能性作用，以便發現新的治療靶點。

在這個過程中，他們發現了一種代謝酶，即煙醯胺N-甲基轉移酶（nicotinamide N-methyltransferase, NNMT），在轉移性癌細胞周圍的基質中高度表達。他們發現NNMT在腫瘤基質中引起廣泛的基因表達變化，從而將正常的成纖維細胞轉化為支持和加快

腫瘤

生長的癌症相關成纖維細胞。基質NNMT表達促進卵巢癌進展和轉移。這與非常差的患者治療結果有關。

這些研究人員如今正在使用高通量篩選來尋找抑制這種酶的新方法。論文共同第一作者、芝加哥大學婦產科研究助理教授Mark Eckert，「一種方法看起來很有希望。我們有幾個候選抑制劑的骨架。我們知道我們的靶標，我們知道結構，我們治療如何應用它，我們有方向感。我們開始了解解正常的成纖維細胞如何被這種代謝酶轉化為與癌症相關的成纖維細胞。」

他們還發現抑制NNMT活性可以減少甚至逆轉癌症相關成纖維細胞的許多

腫瘤

促進作用。他們指出，這表明應當將基質作為新的治療靶標加以探究。

論文共同第一作者、德國馬克思普朗克生化研究所和丹麥哥本哈根大學的Fabian Coscia博士補充道，「這種方法可能可用於發現在癌症轉移中起著重要作用的其他蛋白和鑑定出疾病發展過程中的早期變化。」（生物谷 Bioon.com）

參考資料：Mark A. Eckert et al. Proteomics reveals NNMT as a master metabolic regulator of cancer associated fibroblasts, Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1173-8 , https://www.nature.com/articles/s41586-019-1173-8.

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