2018年2月9日/
生物谷BIOON/---在一項新的研究中，來自俄羅斯莫斯科國立大學等研究機構的研究人員發現一種特殊的蛋白合成調節機制，他們稱之為「分子計時器（molecular timer）」。它控制著細胞產生的蛋白分子數量，並且阻止額外的蛋白分子產生。相關研究結果發表在2018年1月18日的Nature期刊上，論文標題為「AMD1 mRNA employs ribosome stalling as a mechanism for molecular memory formation」。
圖片來自Dmitry Andreev。
DNA中編碼的遺傳信息經轉錄後產生信使RNA（mRNA）分子，隨後mRNA經翻譯後產生蛋白。一種蛋白的每個胺基酸對應於mRNA中的三個核苷酸（一個三聯體）。負責蛋白合成的細胞器被稱為核糖體。它是一種由一個較大的亞顆粒（即大亞基）和一個較小的亞顆粒（即小亞基）組成的分子機器（每個亞顆粒都由核糖體RNA和多種蛋白組成）。終止蛋白合成的信號由三個終止密碼子給出。在大多數生命體中，這些終止密碼子是UGA、UAA和UAG（U-尿嘧啶，A-腺嘌呤，G-鳥嘌呤）。mRNA分子總是要比閱讀框---含有關於一種蛋白的
遺傳信息的序列元件---長。不編碼任何蛋白相關信息的元件被稱作非翻譯（或非編碼）區。在哺乳動物中，mRNA通常要比閱讀框架大得多，能夠含有數千個核苷酸。鑑於mRNA合成是一個耗能過程，科學家一直在想要了解這些長的非翻譯區的作用。
如今，我們知道非編碼區調節mRNA的生命周期。與DNA不同的是，一段時間後，mRNA分子在細胞中會被破壞。它們中的一些在合成後存活很長時間，另外的一些則在幾分鐘內遭受降解。mRNA的非翻譯區在這個過程中經常起著重要的作用。
這些非編碼區的另一個重要功能是調節蛋白合成。有很多例子表明mRNA的非編碼區與抑制或促進蛋白合成的調節蛋白（或短RNA）結合，因而允許細胞開啟或關閉某個mRNA分子的翻譯。這是一個重要的功能，這是因為依賴於環境條件，細胞需要一組蛋白。蛋白合成調控存在的任何異常都可能導致不可控的蛋白產生。比如，負責細胞分裂的蛋白調節異常可能導致新細胞的不斷增長，這是癌症的一個典型特徵。
在這項新的研究中，通過研究Amd1酶對mRNA翻譯的調控，來自莫斯科國立大學、愛爾蘭科克大學和猶他大學的研究人員發現了一種新的蛋白合成調控機制。Amd1是多胺生物合成的一個關鍵組分。
莫斯科國立大學高級研究員Dmitry Andreev解釋道，「我們早就知道核糖體很難合成某些三聯體序列。因此，當遇到這樣的一種序列時，核糖體可能會停滯在mRNA分子上。這會導致所有跟在後面的核糖體都停滯，這是因為它們不能跳過它們的停滯下來的夥伴，因此蛋白合成暫停。在我們對Amd1調節的研究過程中，我們發現了一個停滯信號。我們感興趣的是為何它位於Amd1閱讀框的終止密碼子之後。它在那裡的作用是什麼？」
這種翻譯機制應當會阻止蛋白合成中的任何錯誤，這是因為存在差錯的蛋白能夠對細胞造成傷害。然而，它的精確度是有限的。核糖體到達一個終止密碼子時可能會將它錯誤地讀取為一個胺基酸並進一步移動，從而合成一種更長的蛋白。發生這種情況的可能性非常低。據這些研究人員的說法，這種概率是百分之幾。不夠，讀取終止密碼子是理解這種新的Amd1調控機制的關鍵。這種機制是利用核糖體分析（ribosome profiling）技術發現的。核糖體分析是一種基於大規模鑑定與核糖體反應的mRNA片段的核苷酸序列的方法。這種方法允許在全基因組水平上研究細胞中的蛋白合成。隨後，利用傳統的報告基因構建---由被研究的基因和顯示細胞中的基因表達水平的報告基因組成的基因簇---研究這種機制。就這項研究而言，所使用的報告基因是螢光素酶和綠色螢光蛋白（GFP）。
這些研究人員發現大約每60個核糖體中就有一個通過Amd1的終止密碼子，但是過了一段時間後，它就停止在「錯誤的」序列上。孤立地說，這並不是壞事，但是通過這個終止密碼子的下一個核糖體就會在它的後面停滯下來。這些核糖體排成一個隊列直到這個隊列到達這個終止密碼子。一旦這種情形發生，蛋白產生就停止了。
Andreev說，「我們把這種調控機制稱為分子計時器。這樣的一個mRNA分子有一種非常精確地調節合成的蛋白分子數量的內在機制，即使核糖體頻繁地出現這個mRNA上，這個終止密碼子的讀取和進一步的停滯（分子計時器）在多輪循環之後就會關閉蛋白合成。」
Amd1具有致癌性。人們已證實它在細胞中的過量產生可能導致極具侵襲性和轉移性的
腫瘤生長。如果我們學著利用藥物啟動這個調節著它合成的分子計時器（比如，增強讀取終止密碼子的能力），那麼這可能會成為一種新的治療方法。一些基於激活終止密碼子讀取的藥物已經正在開發中，其中的一種藥物已在歐洲被批准用於治療杜興氏營養不良症。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：Martina M. Yordanova, Gary Loughran, Alexander V. Zhdanov et al. AMD1 mRNA employs ribosome stalling as a mechanism for molecular memory formation. Nature, 18 January 2018, 553:356–360, doi:10.1038/nature25174