揭示過度的成纖維細胞激活通過ADAMTS4損害肺部功能

在一項新的研究中，來自美國聖猶大兒童研究醫院和中國廣州醫科大學第一附屬醫院等研究機構的研究人員鑑定出成纖維細胞在流感病毒和其他呼吸道病原體感染後的肺部炎症免疫反應中起著重要作用。他們正在開展進一步的研究，以將這些發現轉化為治療方法，從而保護肺部功能，提高患者的生存率。相關研究結果近期發表在Nature期刊上，論文標題為「Exuberant fibroblast activity compromises lung function via ADAMTS4」。

圖片來自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2877-5。

成纖維細胞是確保肺部正常發揮功能所需的細胞，它們有助於協調免疫反應。這些研究人員發現病毒感染可以誘導一些肺部成纖維細胞增加細胞因子和酶ADAMTS-4的產生。細胞因子會驅動炎症產生，而ADAMTS-4會降解一種關鍵的肺部蛋白。這些變化促進了炎症和廣泛的組織重組，然而，這會犧牲肺部功能。

當這些研究人員剔除ADAMTS-4後，感染流感病毒的小鼠的生存率得到改善。在因季節性流感和禽流感住院的兒童和成年人中，下呼吸道中的ADAMTS-4水平也與呼吸道症狀嚴重程度有關。ADAMTS-4水平較高的患者症狀更嚴重，更有可能需要機械呼吸支持，並且死亡風險更大。
論文通訊作者、聖猶大兒童研究醫院免疫學系的Paul Thomas博士說，「死於流感的人往往已經控制了這種病毒，但卻遭受了廣泛的肺部損傷。這種損傷是由浸潤到肺部中的免疫細胞對感染的反應引起的，但其中的機制尚不清楚。通過關注免疫反應和肺部功能之間的相互作用，我們不僅發現了一種機制，而且還發現了一種有希望的治療方法，而目前還不存在這方面的療法。」
流感和流感相關的肺炎仍然是美國死亡的主要原因。現有的抗病毒藥物，如達菲（Tamiflu），必須在感染後的頭幾天內給藥才最有效。患有嚴重呼吸道併發症的患者必須依靠支持性護理，包括機械呼吸機，這是因為沒有有效的治療方法。
成纖維細胞和免疫平衡
成功的免疫反應需要一種微妙的平衡。這種免疫反應必須消除病毒或其他病原體，而不會因引發失控的炎症而造成附帶損害。
Thomas和他的同事們使用了多種方法來證明成纖維細胞在流感病毒感染期間起著重要作用。他們發現，呼吸道病毒感染可以通過激活稱為損傷反應性成纖維細胞（damage-responsive fibroblast）的肺部成纖維細胞來引發致命的炎症反應。這些成纖維細胞會釋放觸發炎症的細胞因子和ADAMTS-4，而ADAMTS-4會降解結構性肺蛋白versican。

論文第一作者、Thomas實驗室博士後研究員David Boyd博士說，「這項研究發現ADAMTS-4是感染流感病毒的小鼠肺部中versican降解的主要調節因子。versican的降解對肺部功能有重大影響。」
成纖維細胞作為結締組織和支持組織的組成部分最為人熟知，但是在這項新的研究中，它們在炎症反應中扮演著重要的角色。這些研究人員利用單細胞和空間轉錄組學等技術，揭示了這些細胞在平衡炎症和肺功能方面的關鍵作用。
論文共同作者、聖猶大兒童研究醫院免疫學系的Jeremy Chase Crawford博士說，「這些下一代技術使我們能夠精細地將基因表達模式對應到單個細胞和肺部的特定位置。空間轉錄組學極大地增加了我們從組織中獲得的信息量，所以我們很高興我們不僅為這個項目，而且為聖猶大兒童研究醫院的其他研究人員提供了技術工作。」
這種新的方法顯示，成纖維細胞的激活在肺部不同區域有所不同，而且這種激活與嚴重的肺部損傷有關。在發生極度組織損傷的相同區域，ADAMTS-4總是在附近存在著。
這些研究人員報告說，當ADAMTS-4被消除後，小鼠肺部的versican結構得以保存，而且這些小鼠的壽命更長。完整的versican在維持肺部健康和功能方面有多種作用。

來自在全球三個不同醫療中心住院的成年人和兒童流感患者的數據顯示，肺部組織中的ADAMTS-4濃度是預測流感嚴重程度的有力指標。

轉化研究已經開始
Thomas和他的同事們如今正在開發小分子，以抑制ADAMTS-4並限制過度炎症和肺部損傷。候選小分子包括一家製藥公司正在開發的一種化合物，作為治療類風溼性關節炎的潛在藥物。Thomas說，「我們的目標是開發一種有助於保護肺部功能的藥物，這並不僅僅針對流感病毒，而且也針對其他急性病毒性呼吸道感染，包括COVID-19大流行病毒。」

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