Nature:神經元如何維持它們的細胞身份?答案在Myt1l蛋白

2020-11-28 生物谷

2017年4月8日/生物谷BIOON/---在一項新的研究中,來自美國史丹福大學醫學院等研究機構的研究人員發現神經元極力地抑制與非神經元細胞(皮膚細胞、心臟細胞、肺細胞、軟骨細胞和肝細胞)類型相關的基因表達來維持它們的細胞身份。相關研究結果於2017年4月5日在線發表在

Nature

期刊上,論文標題為「Myt1l safeguards neuronal identity by actively repressing many non-neuronal fates」。

這是利用一種強大的抑制蛋白做到這一點的。論文通信作者、史丹福大學病理學系副教授Marius Wernig博士說,「當這種蛋白缺失時,神經元變得有些迷糊。它們變得不那麼高效地傳遞神經信號,並且開始表達與其他的細胞命運相關聯的基因。」

這項研究是首次鑑定出一種準全局的抑制蛋白,它能夠阻斷除一種細胞命運之外的很多其他的細胞命運。這也提示著由迄今為止尚未鑑定出的體內每種細胞類型特異性的主調控因子組成的一種調節網絡是可能存在的。

Wernig說,「一種逆主調控因子(inverse master regulator)---它抑制很多不同的發育程序而不是激活單個發育程序---的概念是一種控制神經元細胞身份的獨特方法,也是關於細胞在有機體的一生當中如何維持它們的身份的一種全新的範例。」

這些研究人員說,鑑於這種被稱作Myt1l的蛋白已被發現在自閉症、精神分裂症和重性抑鬱病人體內發生突變,這項研究發現的這種作用機制可能為治療性幹預這些疾病提供新的機會。

抑制蛋白

Myt1l不是唯一已知的抑制某些細胞命運的蛋白。但是大多數已知的其他抑制蛋白特異性地阻斷僅一種發育程序,而不是很多種。比如,一種眾所周知的抑制蛋白REST阻斷神經元通路,但是不會阻斷其他的通路。

Wernig說,「在此之前,科學家們僅著重關注這些單細胞系特異性的抑制蛋白。這種準全局性抑制蛋白的概念是全新的。」

2010年,Wernig已證實讓皮膚細胞在三周時間內僅僅接觸三種在神經元典型表達的蛋白,就能夠將它們轉化為功能性的神經元。這種「直接重編程」繞過了產生誘導多能性幹細胞這一步驟。在以前,很多科學家們曾認為這個步驟是將一種細胞類型轉化為另一種細胞類型所必需的。

實現將皮膚細胞轉化為神經元所需的這三種蛋白之一就是Myt1l。但是,在這項研究之前,人們並沒有準確地意識到它是如何發揮功能的。

Wernig說,「我們通常考慮需要激活哪些調節程序才會引導一種細胞進入一種特定的發育狀態。因此,令人吃驚的是,當開展更加細緻的研究時,我們觀察到Myt1l實際上抑制很多基因表達。」

這些研究人員觀察到這些基因編碼在肺部、心臟、肝臟、軟骨和其他的非神經組織類型的發育中發揮著重要作用的蛋白。再者,作為這些蛋白中的兩種,Notch和Wnt已知極力地阻斷髮育中的大腦內的神經發生。

阻斷胚胎小鼠大腦中的Myt1l表達會降低這些動物體內產生的成熟神經元數量。再者,抑制成熟神經元中的Myt1l表達導致它們表達低於正常水平的神經特異性的基因,並且當對電脈衝作出反應時,它們不那麼容易地放電。

一個完美的團隊

Wernig和他的同事們發現Myt1l的影響與另一種被稱作Ascl1的影響形成鮮明的對比。Ascl1是將成纖維細胞直接重編程為神經元所需的。已知Ascl1特異性地誘導成纖維細胞中的神經元基因表達。

Wernig說,「總之,這兩種蛋白作為一個完美的團隊引導發育中的細胞或者發生重編程的細胞進入所需的細胞命運。這是一種優美的場景:它們阻斷成纖維細胞程序和促進神經元程序。我的直覺就是還會發現諸如Myt1l之類的更多主抑制因子,它們中的每一種都會阻斷除一種細胞命運之外的所有其他細胞命運。」(生物谷 Bioon.com)

本文系生物谷原創編譯整理,歡迎個人轉發,網站轉載請註明來源「生物谷」,商業授權請聯繫我們。更多資訊請下載生物谷 app.原始出處:Moritz Mall, Michael S. Kareta, Soham Chanda et al. Myt1l safeguards neuronal identity by actively repressing many non-neuronal fates. Nature, Published online 05 April 2017, doi:10.1038/nature21722

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