研究揭示細胞自主性調節皮層神經元極化的新機理

2020-11-23 生物谷




國際學術期刊Cell Reports在線發表了中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與

細胞生物學

研究所）朱學良研究組的研究論文「Wdr47 controls neuronal polarization through the Camsap family microtubule minus-end-binding proteins」。該研究揭示，Wdr47蛋白通過影響Camsap家族蛋白的亞細胞定位選擇性地調節微管動態性，從而調控胚胎發育過程中皮層神經元的極化。

神經元(神經細胞)是神經系統的基本結構和功能單元。它們通常具有多根短而粗的樹突以及一根長而細的軸突分別用於接收和輸出生物信號。因此，神經元不論在形態還是功能上都是高度極性化的。神經元發育異常會導致精神或運動性疾病。樹突-軸突極性的建立過程被稱為神經元的極化。在小鼠胚胎大腦皮層發育的中晚期階段，絕大多數皮層神經元 (錐體神經元)在腦室區經由放射狀膠質細胞的不對稱分裂誕生，並會沿著膠質細胞的徑向突起朝外周皮層特定區域遷移。遷移過程中，它們會經歷一個由「多極性」到「雙極性」的形態轉變，進而發育出樹突與軸突。體外分離培養的皮層神經元同樣可以發育形成多根樹突和單根軸突，說明其具有一套細胞自主性的機制來建立和維持極性。微管的動態變化是神經元極化過程中細胞形態轉變的效應器，改變微管動態性或排列方式足以影響神經元的極化過程。然而，目前只有少數微管調節因子能夠在體內和體外的神經元極化中都發揮作用，它們在細胞內如何協作也不清楚。

Wdr47是一種具有WD40重複結構域的、高表達於中樞神經系統的蛋白質。在該研究中，結合基因敲除、子宮內胚胎電轉以及體外神經元培養技術，研究人員證明了Wdr47是皮層神經元極化的關鍵細胞自主性調節因子。Wdr47基因缺失會在個體水平導致新生小鼠呼吸窘迫與死亡；在組織水平造成腦白質纖維束髮育不全、側腦室擴張及皮層分層紊亂；在細胞水平抑制皮層神經元的徑向遷移與「多極性-雙極性」轉變，並使體外培養的神經元長出多根軸突。進一步研究提示Wdr47通過影響微管骨架來調控神經元極化：其基因缺失降低了極化早期神經突起末端朝向的微管的動態性，而在野生型神經元中過表達會抑制神經突起的伸長與軸突的分化，還能中和低劑量的微管穩定劑紫杉醇(Taxol)所誘導的神經突起過度生長和軸突的過度產生。為探明其中機理，研究人員利用免疫共沉澱與質譜技術研究分析了Wdr47的相互作用

蛋白質組

，發現Wdr47可與微管負端結合蛋白Camsap家族相互作用，並可與Camsap3共同組織微管網絡結構，而Camsap3的基因缺失也曾被報導會引起神經元生長多根軸突。Wdr47的缺失不會造成Camsap家族總體蛋白表達量的變化，但卻在亞細胞定位水平影響了極化早期神經突起中Camsap3的積累。而且，Camsap1或3的過表達可在體內外系統中挽救Wdr47缺失造成的神經元極化缺陷表型。以上結果表明，在神經元極化的早期階段，Wdr47通過與Camsap蛋白家族相互作用，精細調控細胞局部區域微管的動態性和網絡結構，促進神經突起恰當的動態重塑，從而保障極化過程的順利進行。該發現將有助於深入認識神經元軸突生長與分化的控制機理，以及新生兒呼吸窘迫症和相關神經疾病的發病機理。(

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