金斯瑞解讀 | Nature封面：神經元原位再生，為帕金森帶來希望

2020-07-27 金斯瑞

古代，人們沉迷於尋找長生不老的方法，在近代，人類對再生能力情有獨鍾。從小時候開始，動畫裡的究極魔王們都有一個共同的特點，那就是受傷的手臂一定可以原位再生；長大後，令無數人深陷其中的漫威也不能免俗，「金剛狼」狼叔最核心的能力就是其自愈以及再生能力。橫出不窮的科幻電影也將「肢體再生」作為終極王牌。

而再生醫學作為這些「黑科技」的現實載體，一直都承擔著人們對延緩衰老，治癒各種先天性疾病的熱切期盼。再生醫學是指利用生物工程學的方法創造一些指定的組織和器官，使其具備正常組織和器官的機構和功能。再生醫學的開啟標誌著醫學將步入「重建」、「再生」、「製造」、「替代組織器官」的新時代，為人類面臨的大多數醫學難題帶來了新的希望，尤其是在神經退行性疾病方面。近日，又一項再生醫學領域的突破性論文在Nature上發表【1】，Dr.G就帶大家來解讀一下。

金斯瑞解讀 | Nature封面：神經元原位再生，為帕金森帶來希望

該論文在Nature上發表


美國加州大學聖地牙哥分校細胞和分子醫學系教授、著名的美籍華人科學家付向東教授帶領其研究團隊在小鼠實驗中，可以僅通過「單步操作」（敲降一種名為「PTB」的蛋白）將大腦中的星形膠質細胞轉化為功能性神經元，重建受損的神經環路，該發現為神經退行性疾病提供了強有力的臨床可行性選擇，正因如此，該論文也成為了Nature雜誌的當期封面。

「PTB」蛋白全稱為多聚嘧啶區結合蛋白（polypyrimidinetractbindingprotein，PTB或hnRNPI），是一種在細胞內部參與mRNA代謝過程的蛋白質。PTB蛋白可結合於核酸分子上富含嘧啶鹼基的序列，對mRNA前體的剪接進行調控。最初，研究人員是想通過shRNA技術建立了一個可長期高效敲降PTB蛋白的穩定表達細胞系，進而方便快捷的誘導nPTB因子的上升，但由於敲降後的細胞生長速度過慢，研究人員只能放棄。

誤打誤撞，幾周後，研究人員發現原本培養皿中的細胞轉變成一種形狀類似神經元的物質，研究人員敏銳地感知到這個發現並不一般，隨即著手展開相關試驗，結果大大超出了研究人員最初的預期，他們發現通過抑制PTB蛋白，能將各種已分化的細胞（包括成纖維細胞）轉分化為成熟神經元，最重要的是這些成熟神經元是具有功能性的，它們可以感知電流和動作電位。

但研究人員並不只滿足於體外實驗，他們選擇哺乳動物腦內分布最廣泛、膠質細胞中體積最大的非神經元細胞「星形膠質細胞」作為轉分化對象，同時構建了腺相關病毒載體，並利用共表達的紅色螢光蛋白進行示蹤。

研究人員將腺相關病毒注射到由6-OHDA引發損傷的帕金森病小鼠模型中腦（midbrain）後，發現通過這種直接注射的模式可以在星形膠質細胞中實現了PTB蛋白的敲低，進而完成了誘導神經元的轉分化，令研究人員興奮的是，轉分化效率較高，多巴胺神經元增加的數量可以達到30%-35%，同時，新生的神經元可正常分泌多巴胺，促使小鼠受損的運動行為恢復正常。

除了注射腺相關病毒的方法，研究人員還嘗試給帕金森病小鼠注射抑制PTB的反義寡核苷酸（反義寡核苷酸，AON，是一種通過與靶基因DNA或mRNA結合而抑制指定基因表達的分子藥物），發現該方法同樣可以使星形膠質細胞轉分化為功能性神經元，從未逆轉小鼠運動缺陷的症狀。

長期以來，神經退行性疾病一直是醫學界難以攻克的高山，例如發現百年卻連致病機理都尚未弄清楚的帕金森氏病和阿爾茨海默症。這些疾病長期，嚴重的影響了病人的生活質量，不僅增添了病患家庭負擔，對病患親人情感上的打擊也是十分沉重的。

隨著我國逐步進入老齡化社會，65歲以上人群帕金森病發病率高達1.7%。該研究高效性，便捷性的特點從某種角度上來講是為這些疾病的臨床轉化提供了潛在的可能性，我們可以將研究看作再生醫學領域又一重要突破！

然而在付向東教授看來，該研究尚未結束，他表示：「該研究提供了一種疾病治療的全新的思路。但現對於老鼠的大腦而言，人的大腦要複雜得多，該方法是否在人腦中適用，是否可以同樣促進神經元的轉分化、能否有助於重建受損的神經通路、是否會有副作用等等一系列問題，還需要時間來慢慢解決，而我和我的研究小組對該研究的後續發展還抱有更大的期待。」

參考文獻：

1.付向東，Don W. Cleveland，錢浩.Reversing a model of Parkinson’s disease with in situ converted nigral neurons.[J].Nature.2020.06.24

2.https://www.nature.com/articles/d41586-020-01817-4

3.https://medicalxpress.com/news/2020-06-one-time-treatment-neurons-parkinson-disease.html

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