振奮人心!胚胎幹細胞移植技術為帕金森治療提供了新思路

2021-01-07 騰訊網

帕金森病（Parkinson『s disease，PD)是一種危害中老年健康的慢性神經退行疾病，全球有600多萬人患有帕金森病，它是阿爾茨海默病之後第二常見神經退行性疾病。PD的主要病理特徵為腦內黑質多巴胺能神經元（dopaminergic neuron ，DN）進行性喪失，導致紋狀體多巴胺（dopamine，DA)含量的缺乏，從而引起運動障礙。

PD患者的運動症狀主要包括靜止性震顫、肌肉僵直、姿勢不穩與運動遲緩。此外，一系列非運動症狀可出現在運動障礙之前，包括焦慮、嗅覺障礙、自主神經功能障礙、情感和記憶障礙等。PD在老年人中發病率較高，隨著社會老齡化的加重，PD患者逐年增多，極大地影響患者及家人的生活質量，給社會帶來沉重的負擔。因此，尋找有效的治療方法具有十分重要的意義。

幹細胞療法是一種從病因層面改善帕金森的新方法，已在諸多基礎研究和動物研究中得到廣泛證實。隨著多種實驗模型的成功建立與臨床轉化應用的快速推進，帕金森的幹細胞療法受到了相當多的關注，幹細胞療法已開展到臨床試驗階段並取得了可喜成果。

傳統醫療手段幹預帕金森病效果不理想

目前臨床治PD的主要方法為藥物和手術。

藥物主要是通過提高腦內紋狀體的DA水平來達到治療的作用。早期多巴胺能藥物能夠很好的控制PD症狀，但隨著時間的推移，由於非生理性DA的濃度的波動以及多巴胺能藥物出現的脫靶效應，使得此類藥物逐漸失去療效，同時產生會產生較多的副作用，包括神經精神狀態和運動障礙。

外科手術治療較常用的方法是深部腦刺激(deepbrainstimulation, DBS)。手術向腦內植入微細電極並連接神經刺激器通過電刺激相關核團以改善患者運動障礙。然而DBS手術較局限:

手術治療費用較高;

適用範圍有限,較適用於PD晚期且無痴呆症的患者;

手術副作用較大,如能夠導致永久性認知障礙。

上述兩種治療方法僅能緩解PD症狀，不能替代或再生腦內丟失的DN,因此研究者學者試圖通過細胞移植的方法來治療PD。細胞移植療法是採用特定的方式將細胞移植人病灶或特定部位，進行組織再生與修復從而治癒疾病。

前瞻：胚胎幹細胞移植治療帕金森

研究學者發現胚胎幹細胞能夠存活並分化為DN，進而改善PD症狀，目前，用於PD治療的幹細胞來源多樣，不同類型的幹細胞在治療PD的過程中展現出了各自的優缺點，下面一期將論述胚胎幹細胞治療PD的研究情況。

胚胎幹細胞移植治療PD作用機制

可定bai向分化替代變性du或缺失的多巴胺能神經元

可分泌多種生物活性因子，起神經營養、抗細胞凋亡、微血管再生、免疫調控和抗炎效應;

細胞融合：幹細胞與組織內體細胞在特定環境下發生融合併相互影響進而修復損傷組織。

當然，更多其它潛在的作用機制尚需大量實驗和前期臨床試驗研究進一步探索、證實。

胚胎幹細胞移植治療帕金森研究進展

胚胎幹細胞( embryonie stem cell, ESCs)從早期胚胎中分離出來,是受精卵發育為囊胚時的內層細胞團,具有強大的增殖分化能力即全能性,能夠形成三個胚層,可分化為任何類型的細胞。隨著hESCs系的建立,其被廣泛應用於多種基礎研究,包括ESCs移植治療PD。早期ESCs直接移植能夠部分分化為DN,但存在形成畸胎瘤的風險,所以須將 ESCs經體外誘導後進行移植。1979 年Perlow等將來源於鼠胚胎的DN移植到尾狀核損毀的鼠腦內,證明細胞移植後能夠良好地生長，並且行為學旋轉症狀得到明顯改善。

在其他動物實驗中,這些由ESCs體外誘導分化而來的DN被檢測出具有與中腦神經元類似的電活動,能夠在動物模型腦內存活長達32周以上,並持續發揮功能;同時,ESCs進行體外誘導分化可以有效降低畸胎瘤形成的風險。

近些年來，ESCs移植治療PD迅猛發展,周琪團隊在非人靈長類模型中進行了臨床級人 類孤雌胚胎幹細胞( hPESCs)系來源的DN移植治療PD的安全性與有效性評價,大多數的猴子在至少24個月的時間裡未見腫瘤形成,並且有明顯的行為改善,此外紋狀體DA的輕微增加與顯著的功能改善有關,表明臨床級hPESCs可作為PD治療的可靠細胞來源,這些臨床前實驗數據為人體試驗的開展提供了強有力的支持。

ESCs移植治療PD的臨床試驗尚處於臨床I期在研階段,鄭州大學第一附屬醫院將使用400萬個ESCs來源的神經前體細胞移植到PD患者腦內,這將成為中國首個使用hESCs的臨床試驗,也是全球首個使用受精胚胎的ESCs治療PD的臨床試驗, 此項試驗是中國在2015年通過的第一- 批幹細胞臨床試驗,旨在確保幹細胞能夠安全地符合倫理標準地應用於臨床;同時此項試驗在移植前將受試者與細胞庫中的ESCs進行配型以期能夠避免免疫排斥反應,這也是首個基於配型使用ESCs治療PD的臨 床研究[5] ,遠期臨床效果尚待試驗觀察。

綜上所述

幹細胞療法為不可逆神經系統退行性疾病提供大量細胞來源，使帕金森病治療研究更具意義，相信不久將來，幹細胞療法將為更多帕金森病患者解除痛苦，有效提升其生存質量。未來，有理由相信幹細胞療法將會造福更多神經系統退行性疾病患者。

諸多研究已經證實, ESCs來源的DN移植能夠改善PD症狀,但ESCs的體外誘導分化機制尚不完全清楚,需要建立穩定的誘導分化方案,移植位點與細胞數量以及細胞存活率的問題均有待探究;同時ESCs相對於PD患者來說為異體細胞，移植可能發生免疫排斥反應,並且ESCs的獲取存 在倫理爭議,限制了ESCs的發展應用8] ,希望隨著臨床級ESCs系的建立與細胞配型等技術方法的發展,ESCs能逐步衝破限制發展應用於臨床。

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