移植人幹細胞產生的多巴胺能神經元有望治療帕金森病

2020-11-05 眾安健康銀行

在遭受創傷、中風或帕金森病等退行性疾病的損傷後，成熟的大腦在自我修複方面表現得非常糟糕。具有無限適應性的幹細胞為更好的神經修復提供了希望。但是，大腦精確調整的複雜性阻礙了臨床治療的開發。
在一項旨在克服這些障礙的新研究中，來自美國威斯康星大學麥迪遜分校、中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心、中國科學院大學、上海腦科學與類腦研究中心和杜克-新加坡國立大學醫學院的研究人員在帕金森病的小鼠模型中展示了一種用於概念驗證的幹細胞療法。他們發現，由人胚胎幹細胞（ESC）產生的神經元可以很好地整合到大腦的正確區域，與內源性的神經元建立連接，並恢復這些小鼠的運動功能。相關研究結果於2020年9月22日在線發表在Cell Stem Cell期刊上，論文標題為「Human Stem Cell-Derived Neurons Repair Circuits and Restore Neural Function」。


關鍵在於身份。通過仔細追蹤移植的幹細胞的命運，這些作者發現這些細胞的身份---在帕金森病中指的是產多巴胺神經元（即產生多巴胺的神經元，也稱為多巴胺能神經元）---決定了它們產生的連接和功能。
隨著越來越多的方法利用幹細胞產生幾十種獨特的神經元，這項研究提示著神經幹細胞治療是一個現實的目標。然而，要將小鼠的研究結果轉移到人類，還需要開展更多的研究。
威斯康星大學麥迪遜分校神經科學家Su-Chun Zhang說，「我們的大腦由特定位置的非常專業的神經細胞以如此精確的方式連接在一起，因此我們可以從事所有複雜的行為。這一切都取決於由特定細胞類型連接在一起而形成的神經迴路。神經損傷通常會影響特定的大腦區域或特定的細胞類型，從而破壞神經迴路。為了治療這些疾病，我們必須恢復這些神經迴路。」
為了修復帕金森病小鼠模型中的這些神經迴路，這些作者首先誘導人ESC分化成產多巴胺神經元，這是因為產多巴胺神經元在帕金森病中死亡了。他們將這些新產生的神經元移植到這些小鼠的中腦，這是受帕金森病退化影響最大的大腦區域。
幾個月後，在這些新產生的神經元有時間整合到大腦中後，這些小鼠的運動技能有所改善。通過仔細觀察，Zhang及其研究團隊能夠觀察到，這些移植的神經元延伸了很長距離，與大腦的運動控制區域連接在一起。它們還與大腦的調節區域建立了連接，這些區域會輸入新的神經元，可阻止它們受到過度刺激。
這兩組由移植的神經元輸入和輸出的連接，都類似於內源性神經元建立的神經迴路。只有產多巴胺神經元才真正如此。利用產生神經遞質穀氨酸的不參與帕金森病產生的神經元開展類似實驗，結果表明移植這些產生穀氨酸的神經元不會修復這些小鼠的運動迴路，這揭示了神經元身份對修復損傷的重要性。
為了最終確認這些移植的產多巴胺神經元已經修復了帕金森病中受損的神經迴路，這些研究人員在人胚胎幹細胞中插入了基因開啟和關閉開關。當這些細胞在飲食中暴露於專門的設計藥物或通過注射藥物時，這些開啟和關閉開關會將這些細胞的活性調高或調低。
當這些幹細胞被關閉時，這些小鼠的運動改善消失了，這表明這些幹細胞對恢復帕金森病中受損的大腦至關重要。這項新的研究還表明，這種基因開關技術可用於微調移植細胞的活性，以優化治療。
Zhang的研究團隊和其他研究人員多年來一直在開發將幹細胞轉化為大腦內多種不同類型神經元的方法。每種神經系統疾病或損傷都需要自己專門的神經細胞來治療，但治療方案可能大致相似。Zhang說，「我們用帕金森病作為模型，但對於許多不同的神經系統疾病來說，原理是一樣的。」
這項研究對Zhang來說具有個人意義。作為一名醫生和科學家，他經常會收到一些家庭的來信，他們迫切希望得到治療神經系統疾病或腦外傷的幫助。這也是他能感同身受的經歷。6年前，Zhang在一次自行車事故中，頸部骨折。當他在醫院醒來時，他半身癱瘓，他首先想到的是幹細胞---他已經研究了多年---如何可能協助他康復。
如今，經過多年的物理治療後，Zhang仍然相信正確的幹細胞治療方法在未來可能幫助像他這樣的人和他聽到的家庭。
為此，Zhang團隊目前正在靈長類動物身上測試類似的治療方法，這是邁向人體臨床試驗的一步。他說，「希望是有的，但我們需要一步一步來。」

參考資料：
1.Man Xiong et al. Human Stem Cell-Derived Neurons Repair Circuits and Restore Neural Function. Cell Stem Cell, 2020, doi:10.1016/j.stem.2020.08.014.
2.Stem cells can repair Parkinson's-damaged circuits in mouse brains
https://medicalxpress.com/news/2020-09-stem-cells-parkinson-damaged-circuits-mouse.html

相關焦點

  • 幹細胞移植技術有望根治帕金森病
    生物谷綜合：通過人工移植人類幹細胞，可以減輕患有帕金森病的猴子的病症。哈佛醫學院一研究小組的報告稱，幹細胞的作用不僅僅是取代那些發生病變的壞細胞，它還可能「勸說」大腦自我治療。此項研究使得幹細胞移植技術向著人體試驗又邁進了一大步。       帕金森病破壞神經細胞，使其不能產生多巴胺，從而導致人體運動和平衡系統發生障礙。
  • 幹細胞療法:分泌多巴胺神經元神經細胞治療帕金森病前景廣闊
    幹細胞療法是用一種特定方式將細胞移植到病灶處並進行分化，重建功能正常細胞或組織，從而達到治癒疾病目的，為包括帕金森病在內神經系統退行性病變治療提供新思路。帕金森病主要病理特徵為腦內黑質多巴胺能神經元（dopaminergic neuron, DN）進行性喪失，導致紋狀體多巴胺（dopamine, DA）含量缺乏，從而引起運動障礙。帕金森病患者運動症狀主要包括靜止性震顫、肌肉僵直、姿勢不穩與運動遲緩。此外，一系列非運動症狀可出現在運動障礙之前，包括焦慮、嗅覺障礙、自主神經功能障礙、情感和記憶障礙等。
  • 移植幹細胞來源的神經細胞,重塑了「帕金森小鼠」
    人們腦內有上千種不同類型的神經元，之間形成複雜而精確的網絡連接（神經環路），是感知、思考和行為的基礎。很多神經系統疾病，包括中風、腦外傷和神經退行性疾病（帕金森病和阿爾茲海默病等），都會導致腦內神經元的丟失和神經連接的破壞，進而產生嚴重的神經功能障礙，如偏癱、運動遲緩、肌肉僵直、學習記憶能力受損等。
  • 幹細胞移植:改善帕金森的新思路
    帕金森病是一種中腦黑質多巴胺能神經元（DN）漸進性變性缺失，導致紋狀體多巴胺（DA）含量缺乏從而引起運動障礙的中樞神經系統退行性疾病，主要症狀包括靜止性震顫、肌肉僵直、姿勢不穩與運動遲緩。此外，還可伴隨焦慮、嗅覺障礙、自主神經功能障礙、情感和記憶障礙等非運動症狀。
  • 中老年人的噩夢——帕金森綜合症,幹細胞有望終結!
    幹細胞這一具有強大自我更新複製和多向分化潛能的「種子細胞」，同樣也引起了帕金森疾病研究學者的注意，關於幹細胞幹預帕金森疾病的臨床研究在全球各地開展。研究表明，幹細胞在幹預帕金森疾病中，一方面可分化為多巴胺能神經元，替代體內損傷的多巴胺能神經元，從而起到促進神經再生的作用。
  • 中老年人的噩夢——帕金森症候群,幹細胞有望終結!
    帕金森病即為帕金森症候群，它是一種常見的神經功能障礙疾病，常常發病於中老年人群，它是繼腫瘤、心腦血管疾病之後中老年的第三大殺手，會對患者的工作能力和生活質量產生嚴重影響。 帕金森症候群是由於患者中多巴胺能神經元的丟失、病變、壞死等情況，使多巴胺分泌減少而導致的一種神經退行性疾病，其臨床表現症狀為震顫、肌強直及運動減少。隨著人口老齡化的不斷加劇，帕金森症候群的發病率正在急劇攀升，並且有年輕化的趨勢。根據流行病學統計,我國的帕金森症候群患者約為300萬人，並且預計每年將有10萬人的新增患者。
  • 幹細胞成為治療帕金森的關鍵
    新趨勢：幹細胞是根本性治療帕金森的希望幹細胞技術被認為具有更為持久治療的可能性，這種方法主要是通過植入新的、能夠生成多巴胺的細胞來替代退化的神經元，是根本性治療帕金森的新希望。從1979年開始，人類首次用細胞替代療法治療帕金森病[2]，從此開啟了幹細胞治療帕金森病的新紀元，越來越多的研究者將治療帕金森病的目光轉向幹細胞療法。
  • 帕金森患者接受首次幹細胞治療後病情好轉
    經過檢測後，患者特異性多巴胺能前體細胞具有黑質緻密部神經元的表型特性，在人源化小鼠模型的實驗中顯示這些細胞缺乏免疫原性。隨後，這些細胞被分兩次間隔6個月植入到這名帕金森患者體內，移植部位分別為左半球和右半球的殼核，同時病人未接受免疫抑制治療。正電子發射斷層掃描顯示，移植物穩定存活在病人體內。移植治療18-24個月後，這名患者的帕金森臨床症狀趨於穩定或改善。
  • 世界帕金森病日|距離治癒帕金森病 我們還有多遠
    本報梳理了近年來針對帕金森病診治的部分研究成果，並邀請相關專家進行解析。距離治癒帕金森病，我們還有多遠？幹細胞移植技術有望根治帕金森病是一種危害中老年身體健康的慢性神經退行性疾病，主要病理特徵為腦內黑質多巴胺能神經元進行性喪失，導致紋狀體多巴胺含量缺乏，從而引起運動障礙。
  • 多巴胺神經元再生,為帕金森病治療帶來新希望
    在本周《自然》上的一項研究中，來自加州大學聖地牙哥分校的研究團隊成功地把小鼠腦中的星形膠質細胞轉化為有功能的多巴胺神經元，為治療帕金森病帶來了新的可能性。研究登上了本期《自然》雜誌的封面 | Lantao Gou帕金森病與阿爾茲海默病一樣，是常見的神經系統退行性疾病，目前還沒有有效的治療方法。
  • 間充質幹細胞治療帕金森病作用機制的研究進展
    李文水，盧明，湖南師範大學第二附屬醫院（解放軍聯勤保障部隊921醫院）神經外科 帕金森病的主要病理改變為中腦黑質多巴胺能神經元發生進行性變性、缺失，導致紋狀體內多巴胺（dopamine，DA）水平降低，目前治療帕金森病的主要方法為藥物治療，但是藥物治療並不能改善病人的情緒障礙、睡眠問題、痴呆和自主神經功能障礙等非運動症狀
  • 胚胎幹細胞移植技術為帕金森治療提供了新思路
    帕金森病（Parkinson『s disease，PD)是一種危害中老年健康的慢性神經退行疾病，全球有600多萬人患有帕金森病，它是阿爾茨海默病之後第二常見神經退行性疾病。
  • Cell Stem Cell: 人幹細胞來源的神經元修復環路,重塑神經功能
    神經元是大腦的基本功能單元，我們腦內有上千種不同類型的神經元，神經元之間形成複雜而精確的網絡連接 （神經環路） ，是我們感知世界，思考和行為的基礎。很多神經系統疾病，包括中風，腦外傷，和神經退行性疾病 （帕金森病和阿爾茲海默病等） ，都會導致腦內神經元的丟失和神經連接的破壞，進而產生嚴重的神經功能障礙，比如偏癱，運動遲緩，肌肉僵直，學習記憶能力受損等。
  • 移植幹細胞來源的神經細胞,可修復大腦受損的神經環路
    2020年9月22日，《Cell Stem Cell》期刊在線發表了題為《人幹細胞來源的神經元修復環路重塑神經功能》的研究論文，該研究通過解析帕金森病模型鼠腦內移植的人多巴胺能神經元重構的神經環路，發現移植幹細胞來源的神經細胞可以特異性修復成年腦內受損的黑質-紋狀體環路
  • 中國開展全球首個人類受精胚胎幹細胞治療帕金森病臨床試驗
    「在接下來的數月中，來自中國鄭州的外科醫生會小心翼翼地在帕金森病人的頭骨上鑽孔，然後在大腦中注入大約400萬個由人胚胎幹細胞分化出的未成熟神經元（註：即神經前體細胞，可成為多巴胺神經元）。」5月31日，《自然》雜誌的一篇報導描繪了這樣的場景。
  • 利用幹細胞有望治療阿爾茨海默病
    1.Nat Commun：新的幹細胞操作技術可以幫助治療阿茲海默症和關節炎doi:10.1038/ncomms15982一項來自美國西北大學材料方面的開創性研究可能有助於那些需要幹細胞治療的脊髓損傷、中風、帕金森病、阿爾茨海默病、關節炎或任何其他需要組織再生的病症的患者。
  • 成功治療帕金森 幹細胞是腦細胞再生之「原力」
    導讀：目前，面對治療帕金森等腦病，其病變的根源即腦細胞發生變性壞死，幹細胞移植技術成功的解決了腦細胞再生的難題，成為治療帕金森使腦細胞再生的「原力」。 綜合外媒11月24日報導，美國哈佛大學幹細胞研究所的傑弗裡·馬克利斯及其研究團隊的一項新研究表明，神經元移植能夠修復受損的大腦迴路。
  • 科學家發現移植幹細胞來源的神經細胞,可重塑神經功能
    神經元是大腦的基本功能單元，我們腦內有上千種不同類型的神經元，神經元之間形成複雜而精確的網絡連接（神經環路），是我們感知、思考和行為的基礎。很多神經系統疾病，包括中風、腦外傷和神經退行性疾病（帕金森病和阿爾茲海默病等），都會導致腦內神經元的丟失和神經連接的破壞，進而產生嚴重的神經功能障礙，比如偏癱、運動遲緩、肌肉僵直、學習記憶能力受損等。
  • Eur J Neurosci:經過CRISPR/Cas9n編輯的幹細胞有望治療帕金森病
    2018年12月31日/生物谷BIOON/---在英國，帕金森病的發病率大約為1/350。在一項新的研究中，來自英國愛丁堡大學和UCB製藥公司（UCB Pharma Ltd.）的研究人員在改善一種新出現的治療帕金森病的方法上邁出了關鍵一步。
  • 帕金森病真的要被治癒了?這項重磅研究被NEJM公布
    帕金森病（PD）是老年人中常見的神經退行性疾病，該病無法治癒，且併發症、合併症多，給患者及家屬常帶來巨大的生活、經濟和心理負擔。隨著人口老齡化的進程，我國帕金森患者也逐年增長。目前的治療主要集中於使用多巴胺能藥物有效控制症狀，但不能從根本上解決問題，而且，從長遠來看，藥物治療的益處是有限的。