肝癌那些事兒----系列四:肝細胞癌的治療

1．外科治療

2．腫瘤消融療法

3．經動脈治療

4．全身療法

對於晚期（BCLC C期）或中期（BCLC B期）並進展為動脈治療的患者，推薦全身治療。在索拉非尼肝癌評估隨機方案（Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol，SHARP）試驗中，生存期從安慰劑組的中位數7.9個月增加到索拉非尼組的10.7個月。該藥物的安全性和療效在亞太地區的患者中得到驗證。索拉非尼是第一個被食品和藥物管理局（FDA）批准用於治療肝細胞性肝癌的全身性藥物癌症，目前已經成為是一線治療的標準。大多數藥物和其他治療方法在3期試驗均未有或超過索拉非尼的治療療效；與安慰劑相比，它們也沒有增加二線治療的生存率。這些藥物和治療包括厄洛替尼，布利凡尼，舒尼替尼，利尼法尼，依維莫司，聚乙二醇精氨酸脫亞胺酶（ADI-PEG20），SIRT，肝動脈灌注化療，阿黴素，和FOLFOX（氟尿嘧啶，亞葉酸和奧沙利鉑），和tivantinib（圖5）。抗腫瘤活性不足，以及在肝硬化導致的毒性，以及患者的個體差異導致生存率沒有增加的主要原因。索拉非尼仍然是一線治療的唯一有效選擇。在非劣效性試驗中，侖伐替尼（一種多激酶抑制劑）顯示抗腫瘤活性。侖伐替尼治療的中位生存期為13.6個月，而索拉非尼的則為12.3個月。侖伐替尼的3-4級不良反應包括高血壓（達23%，而接受索拉非尼治療的患者為14%）、體重下降（8%，而接受索拉非尼治療的患者為3%）和蹠掌紅斑感覺異常症候群（3%，而接受索拉非尼治療的患者為11%）。侖伐替尼於2018年獲得FDA批准用於治療肝細胞癌。

以免疫為基礎的肝癌治療手段的臨床治療效果逐漸顯現。細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）抑制劑tremelimumab的2期小規模試驗結果顯示，在索拉非尼治療下不能抑制疾病進展或出現不可接受的不良反應的患者中，部分患者的應答率為17.6%。程序性細胞死亡1（PD-1）免疫檢查點抑制劑nivolumab在單組2期臨床試驗中的中位生存期為15.6個月。根據實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST），總反應為14.3%，55%的患者有反應，反應持續時間超過12個月。這些反應數據促使FDA加快批准。另一種PD-1抑制劑pembrolizumab的2期臨床試驗顯示了相似的反應（17%），但生存期較短（中位數，12.9個月）。但是在2019年初，pembrolizumab二線治療的相關3期臨床試驗並未顯示出比安慰劑更長的總生存期或無進展生存期。腫瘤對nivolumab的反應與生存率相關。仔細選擇對藥物最敏感的患者會免除其他患者不必要的毒副作用。使用PD-1配體1染色預測nivolumab的反應結果不佳，因此需要其它替代方法，譬如腫瘤的突變負荷。靶向治療與免疫檢查點抑制劑的結合已進入臨床1期試驗，包括lenvatinib和pembrolizumab和atezolizumab和bevacizumab，有效率分別為46%和32%。正在進行的3期臨床試驗將確立免疫療法在肝細胞癌臨床治療中的作用。                                     

圖 5. 全身療法在治療晚期肝細胞癌的3期臨床試驗。（ADI-PEG20：Pegylated Arginine Deiminase 20，聚乙二醇化精氨酸脫亞胺20；HAIC：hepatic arterial infusion chemotherapy，肝動脈灌注化療；SHARP：Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol，索拉非尼肝癌評估隨機方案；SIRT：selective internal radiation therapy，選擇性體內放射療法。）