CDE發布《境外已上市境內未上市藥品臨床技術要求》

 

境外已上市藥品境內上市或仿製，是解決我國患者對臨床迫切需求領域藥品的可獲得性和可及性的重要手段。為加快此類藥品研發上市進程，加強科學監管，依據《藥品註冊管理辦法》（總局令第27號）及其配套文件，藥審中心組織制定了《境外已上市境內未上市藥品臨床技術要求》（見附件）。根據《國家藥監局綜合司關於印發藥品技術指導原則發布程序的通知》（藥監綜藥管〔2020〕9號）要求，經國家藥品監督管理局審核同意，現予發布，自發布之日起施行。

特此通告。

國家藥品監督管理局藥品審評中心

2020年10月12日

境外已上市境內未上市藥品臨床技術要求

藥審中心

2020年10月

境外已上市境內未上市藥品臨床技術要求

一、背景

境外已上市藥品境內上市或仿製，是解決我國患者對臨床迫切需求領域藥品的可獲得性和可及性的重要手段。為加快境外已上市境內未上市原研藥品及仿製藥品研發上市進程，依據《藥品註冊管理辦法》（總局令第27號）及其配套文件，結合《接受境外臨床試驗數據的技術指導原則》（2018年52號文），制定對此類藥品臨床研究和評價的技術要求，為工業界、學術界和監管機構提供技術參考。

二、適用範圍

本技術要求適用於境外已上市境內未上市的藥品，主要包括兩類情形：（1）境外已上市的原研化學藥品和治療用生物製品；（2）境內外化學藥品仿製藥。

三、基本考慮

境外已上市境內未上市藥品的臨床技術要求，應遵循臨床評價基本邏輯，在充分評價中國患者臨床需求、境外原研藥品臨床安全性和有效性、以及種族因素影響的基礎上，基於中國患者獲益/風險評估的需要，確定其在境內上市需開展的臨床試驗技術要求。

四、臨床評價基本邏輯

（一）臨床需求評估

應分析擬申報適應症在我國的疾病流行病學現狀、疾病嚴重程度和預後，現有治療手段及其局限性，明確該藥品與國內現有治療手段的比較優勢，進而對中國患者臨床需求的程度做出判斷。

對用於臨床缺乏有效治療手段的危重疾病和罕見病治療藥品等，監管機構持鼓勵態度，以解決公眾用藥可獲得性為首要前提進行審評審批。

（二）有效性和安全性評價

首先，應基於原研藥品的臨床研究數據，按照中國相關技術要求，對藥品的有效性和安全性進行科學評價。評價步驟為：

1. 明確臨床數據來源

主要包括兩部分數據，一是用於註冊的臨床試驗數據，二是上市後臨床數據。同時要關注國外監管機構對原研藥品的動態評估。

2.評估境外臨床試驗數據質量

科學評價臨床試驗數據的前提是，臨床試驗按照國際通行GCP開展，臨床試驗數據應具有真實性、準確性、完整性和可溯源性。申請人可向藥品審評部門提供證明支持其上市申請的臨床試驗數據質量的相關文件或資料。境外管理規範國家的監管機構核查結果和結論可作為臨床試驗數據質量評估的參考。中國藥品監管機構基於風險對用於支持在中國境內註冊上市的臨床試驗數據進行必要的核查。

3.了解生物藥劑學與臨床藥理學特徵

生物藥劑學，應關注劑型生物利用度/生物等效性（BA/BE）、食物影響和體外溶出曲線數據。臨床藥理學，應關注藥代動力學（PK）、藥效動力學（PD）、藥代動力學/藥效動力學（PK/PD）相關性、藥物相互作用等，為臨床安全有效應用提供依據。應參考ICHE5和E17等指導原則，對中國患者人群與境外研究人群可能存在的PK和/或PD種族差異進行評估。

4.評估總體有效性和安全性

按照現行的有效性和安全性評價標準，對境外註冊臨床試驗數據和上市後數據進行系統評價，確定研究藥物的總體有效性和安全性，並評估總體人群用藥的獲益是否大於風險。

（三）種族敏感性分析

種族敏感性分析，應重點關注中國患者人群與境外人群PK和/或PD差異可能帶來的安全性和有效性影響。該分析應在首先確定藥品總體人群獲益大於風險的前提下，遵循ICHE5指導原則要求，對已有境外臨床試驗數據進行種族敏感性分析。種族敏感性分析的內容涉及相關體外、人體PK、PD、有效性和安全性等進行整體評價，判斷中國患者人群在治療反應方面與境外人群是否存在種族敏感性差異，並分析境外監管機構根據臨床試驗數據審評情況採取的監管措施。對於境外已經開展過充分的種族敏感性研究的，申請人在遞交上市或仿製申請時還應考慮中國的實際情況，疾病和醫療實踐是可能影響治療反應的兩大因素，故也應一併進行分析研判。

（四）基於中國患者獲益/風險評估進行決策

在原研藥品的臨床研究數據足以支持該藥品用於總體人群的獲益大於風險的基礎上，應基於中國患者與境外人群種族因素影響的數據分析，做出審評決策。如分析數據顯示，中國患者治療反應與總體人群結果一致，則可支持其上市。如存在差異，則需基於相關研究數據評估差異對中國患者用藥的安全性和有效性是否產生影響，產生影響的，應進一步評估申請人是否進行了針對性研究並採取了必要的措施，包括：種族因素相關的用法用量調整、禁忌或注意事項內容的增加等，以支持其用於中國患者。在進行了針對性研究並採取了必要的措施後，如該藥用於中國患者的獲益大於風險，則可支持其上市。

五、臨床試驗要求

對於境外已上市境內未上市的藥品，需結合藥品具體情況，按照臨床評價的基本邏輯對原研藥品的臨床研究數據進行充分評價，根據評價結果確定臨床試驗要求。對於不同研發背景的藥品，其所需開展的臨床試驗應具體問題具體分析。

（一）境外原研藥品

鼓勵境外原研藥品自臨床早期研發階段即在中國同步開展臨床試驗，如以國際多中心臨床研究的方式，在相同臨床試驗設計和實施條件下，對中國患者人群和境外患者人群同步開展人體PK、PD、PK/PD、有效性和安全性等系統臨床試驗。這些系統臨床試驗將有助於獲得種族因素影響相關的完整證據鏈的直接證據，有助於在總體人群安全性和有效性評價的基礎上，進一步比較分析中國患者人群與全球總體人群在劑量-暴露-效應關係、有效性和安全性等方面是否存在差異以及差異的大小，有助於在發現差異時進行綜合評估，全面權衡藥品用於中國患者臨床獲益/風險，進而支持其上市申請。研究設計應遵循ICH相關指導原則（如 ICHE5和ICHE17）的建議。

不同境外申請人對於原研藥品的全球臨床研發策略不同，導致其在遞交申報資料時臨床試驗數據的內容和支持性程度不同，故應按照臨床評價的基本邏輯，根據中國患者臨床需求、已完成臨床試驗的研究數據、種族因素影響分析結果等，確定對境外原研藥品的臨床試驗要求。

臨床試驗要求主要包括以下3種情形：

1.安全有效且無種族敏感性

經評估，該藥品安全有效且無種族敏感性的，可考慮豁免境內臨床試驗。

對於全球數據中已有中國人群PK、和/或PD、有效性和安全性數據，經分析認為其用於中國患者的獲益大於風險的，相關境內外臨床試驗數據可直接用於支持上市申請。

對於全球數據中沒有中國人群相關數據，但有較充分的種族因素相關研究和分析數據且未見明顯種族因素影響的藥品，應具體問題具體分析：（1）用於嚴重或危及生命疾病、罕見病且無有效治療手段的藥品，或用於此類疾病且較現有治療手段具有明顯提高療效或安全性等優勢的藥品，可考慮在嚴格風險控制的前提下批准上市，並應開展上市後有效性和安全性臨床試驗以支持藥品全生命周期獲益/風險評估。（2）對於較現有治療手段未見明顯臨床優勢的藥品，應參考「五（一）2」項相關要求進行臨床試驗。

對於境內已上市藥品增加境外已批准境內未批准的新劑型（有臨床優勢的）、新給藥途徑、新用法用量，用於境內已上市藥品已批准適應症的情形，以及境外已上市境內未上市新複方藥品中各單藥均已在境內上市的情形，在同時滿足以下條件時，可考慮基於境外臨床試驗數據評價情況，減或免臨床試驗：①已上市原研藥品完成的臨床試驗數據顯示，該藥品用於中國患者的獲益大於風險，且與境外人群數據相比未見明顯種族因素的影響；②遞交的該藥物新劑型、新給藥途徑、新用法用量，或新複方的境外臨床試驗數據可用於充分評價其安全性和有效性。

對於境內已上市藥品增加境外已批准境內未批准的新適應症的情形，除應遵循上述臨床評價基本邏輯和臨床試驗要求外，因涉及疾病和藥物等多維度複雜因素，應具體問題具體分析，建議申報前與監管機構進行溝通。

2.安全有效但缺乏種族敏感性數據或存在種族敏感性

經評估，該藥品安全有效但缺乏種族敏感性數據或已有數據提示存在種族敏感性的，應開展相關橋接性臨床試驗。

全球數據缺乏種族因素影響相關研究和數據的，應開展必要的PK，和/或PD，有效性和安全性研究，以支持該藥品上市申請。

全球數據顯示種族因素對安全有效性評價存在影響的，應開展必要的臨床試驗（包括劑量探索等），以支持該藥品的上市申請。

3.安全有效性數據不充分

經評估，該藥品安全有效性數據不充分的，申請人應慎重研發，如擬繼續研發，應按新藥要求開展必要的探索性和確證性臨床試驗。

4.臨床數據顯示無效或存在安全性問題

如有充分證據證明該藥品無效或存在嚴重安全性問題的，則不建議其在中國開展臨床試驗。

（二）境內外仿製藥品

對於境外已上市境內未上市藥品的仿製藥的臨床試驗要求，需結合原研藥品臨床評價結果及製劑學兩個方面的因素綜合考慮後確定。

1.基於臨床評價結果的考慮

基於原研藥品臨床評價結果，開展必要的中國患者人群臨床試驗的要求與原研藥品一致（詳見五（一））。由於難以獲得原研藥品完整臨床試驗數據，可能影響對原研藥品進行充分臨床評價，故通常需開展必要的臨床試驗以支持仿製藥用於中國患者的安全性和有效性評價。

2.基於製劑學因素的考慮

對於仿製藥製劑學方面評估，需基於藥品特點具體問題具體分析。具體如下：

首先，應確定參比製劑，通常應選擇具有充分有效性和安全性數據的原研產品，且主要為歐盟EMA、美國FDA和日本PMDA批准上市並被列為參比製劑的藥品。同時，應根據「關於發布化學仿製藥參比製劑遴選與確定程序的公告（2019年第25號）」要求，對所選參比製劑進行認定。

其次，應根據藥學和生物藥劑學特徵，通過研究證明仿製藥品與原研產品質量與療效一致性。如口服固體製劑，除進行與原研產品藥學研究比較之外，還應參照已發布的技術要求，開展生物等效性研究等。對於複雜劑型（脂質體、微乳、外用製劑等），則尚需結合藥物及適應症特點，在藥學和非臨床對比研究和評價的基礎上，考慮必要的臨床試驗，以支持仿製藥品與原研藥品間療效和安全的可比性評價。(生物谷Bioon.com）