NGS風雲錄:華大重智造、貝瑞押腫瘤業務,生物企業們都在幹啥?

2016年第一個NIPT試劑盒獲得批准上市，標誌著NGS技術正式進軍臨床檢測。這一時期也是NGS產業化的風雲時代，NIPT也孕育除了多家NGS領域的頭部企業。如今NIPT市場已經塵埃落定，新的市場爭奪戰來臨。在行業的發展變遷中，這些曾經的風雲企業又經歷了什麼樣的發展。

為此，我們追尋了這些企業最近幾年的足跡，希望通過總結這些企業近幾年的發展布局推測行業發展方向。

華大基因：發展「智造」業務，其目標市場或不止高通量測序

華大基因一直是業內最具話題性的公司，它是國內第一家上市的NGS公司，人們習慣把華大系創業公司稱之為「華創」。華大、華創系公司遍布了全國各個角落，成為了國內生物技術創業的風景線。

NIPT已經從風口浪尖到平靜發展。華大基因上市已經2年，華大基因又在做什麼？

最年報顯示，華大基因2018年實現營業收入25.36億元，同比增長21.04%；實現歸屬於上市公司股東的淨利潤3.87億元，較上年同期減2.88%。在四大業務板塊中，生育健康2018年總營收為13.76億元，同比增長20.86%，其中此前引發質疑的無創產前基因檢測業務，年報披露2018年累計完成超過430萬例，業務涵蓋婚前、孕前、孕期、新生兒和兒童各階段。

在研發方面，華大基因2018年研發投入為2.65億元，公司在遺傳病、感染性疾病和腫瘤等重點產品開發及相應資質報證上都加大了研發力度。相比2017年，華大基因2018年在研發上的投入同比增長51.93%。

在年報披露的36個重點研發項目中，有6個為遺傳病研究項目，8個腫瘤研究項目，以及8個感染性疾病研究項目。不過相比這些，華大基因在上遊儀器製造上的投入力度或許更大。儘管並沒有在年報中過多提到，但我們注意到華大基因其實已經將儀器業務剝離到子公司華大智造。

相比應用方向的研究，儀器研發的投入更大。華大基因將這一塊業務剝離，有可能是考慮到這一研發投入會對上市公司財務數據造成影響。根據企查查披露的數據，華大智造成立於2016年，目前已融資超過2億美元。再梳理華大上市後的一系列動作，答案就更加明顯。

2017年10月，在華大基因主辦的第十二屆國際基因組學大會上，華大智造攜兩款新的高通量測序儀亮相，拉開了國產智造測序儀的大幕。

此次推出的兩款高通量測序系統分別是 MGISEQ-2000 及 MGISEQ-200。一年後，華大智造再次在第十三屆國際基因組學大會發布了MGISEQ-T7產品。相比MGISEQ-2000 及 MGISEQ-200，MGISEQ-T7在通量和產能上都又很大的提升，日產出數據高達6Tb。

再加上此前推出的BGISEQ-500、BGISEQ-50，目前華大智造旗下共擁有5款測序儀產品（根據官網信息，BGISEQ-1000暫不歸屬華大智造）。其中BGISEQ-50、BGISEQ-500於2016、2017年獲得CFDA認證，MGISEQ-2000 及 MGISEQ-200也在2018年6月獲得通過國家食品藥品監督管理總局(CFDA)的審查，獲得醫療器械註冊證。

在2019年5月，華大智造與中國中醫科學院中藥研究所聯合研發的全球首創中草藥基因測序專業智能鑑定儀通過驗收。據悉，該儀器可實現一站式序列處理，簡化了繁瑣的生物信息流程，可準確、快速、穩定鑑定中草藥樣品。

在測序儀推出後，華大基因也在尋求產品的市場化。除積極推進審批程序外，華大基因也在通過於國內外的科研合作將測序儀推向國際，目前已經於泰國、南非在內的22個國家籤訂協議。針對國內市場，除了積極參與各類器械論壇和展會，華大智造也在2019年6月舉辦了測序技術和應用高峰論壇，希望為自家測序儀尋找更多潛在客戶。我們還注意到華大基因自2017年開始頻繁向眾多華創系公司投資：

數據來源：動脈網知識庫

投資的一方面是進行產品布局，另外一方面也可能是希望推薦國產測序儀的產業化。此外，華大智造測序平臺的相關測序組件也在陸續發布中。

2018年1月8日，華大智造和10X Genomics公司同時宣布，BGISEQ-500RS與10X Genomics設備的linked reads技術和單細胞轉錄組建庫技術兼容。

2019年3月2日，華大智造在2019年Advances in Genome Biology and Technology上發布最新的鹼基識別技CoolNGS。這是一項全新的鹼基識別技術，在測序過程使用未標記的核糖核酸與四色螢光標記來識別鹼基，從而獲得無損鹼基。這一技術將極大提升測序讀長與精準度，對測序技術在各領域的應用有著至關重要的推進作用。

5月27日，華大智造發布其自主研發的國產FPGA生信分析加速器-MegaBOLT。該加速器極大降低基因測序分析時間，在有效提高基因數據分析效率的同時，也注重使用體驗及上遊測序的整合。

6月15日，華大基因在歐洲人類遺傳學大會(ESHG 2019)上發布了「高清」組裝基因組解決方案及標準，該方案及標準基於華大智造自主測序技術DNBSEQTM和stLFR，此次公布的高精度基因組測序數據標準為：Contig N50＞106，Scaffold N50＞107，組裝全基因組數據＞6G，簡稱為「676」標準。

除了高通量測序，華大智造也在試圖進軍體外診斷的其他領域。

2018年1月24日，華大智造與羅湖醫院就「遠程超聲診斷「科研及應用達成合作。這次合作進一步完善了羅湖醫院的遠程醫療配套設施，也是華大智造遠程超聲產品走出市場的第一步。

4月11日，華聲醫療與華大智造在第79屆中國國際醫療器械（春季）博覽會上正式籤署戰略合作協議。雙方將共同開發一款遠程超聲診斷系統GIUS-R3，華大智造將負責系統的整體規劃與產品實現，華聲醫療則負責系統中的超聲模塊。

2019年4月18日-21日，華大基因質譜7項研發進展在第一屆中國生物物理學會代謝組學分會年會上首次公開亮相，7項最新研發成果包括人體抗生素殘留檢測、兒茶酚胺及其代謝物檢測、132種尿液代謝物定量檢測等。

這些舉動來看，華大基因的「智造」可能並不局限高通量測序儀及其組建，而是希望圍繞體外診斷和生命科學，將華大智造打造成IVD領域的上遊製造商。根據公開資料，華大智造於2019年5月完成了中信金石、松禾資本 、東證資本參與的A輪融資，募資金額2億元。此前還有媒體報導華大基因計劃拆分華大智造赴港上市，Pre-IPO估值330億元。

在半年報中，華大基因這樣描繪自己的未來戰略。第一，全球化布局被多次提起，目前已經在中國內地、亞太、歐洲及美洲設有分支機構。華大基因想利用現有科研、技術、市場、資源優勢，覆蓋貫穿組學的多技術和大數據平臺，進一步擴張並深化全球市場布局。第二，建設生命科學資料庫是下一步的重點任務，建成世界領先的生命科學資料庫、新型疾病控制服務平臺，提高公司的核心競爭力，成為基因科技應用領域的行業領導者。第三，在產業鏈上進行業務延伸，覆蓋大數據開發、生物智能、全基因組診斷、腫瘤早篩、基因治療、細胞治療、免疫治療、新藥研發、合成生物學等多領域。

貝瑞基因：擴展上下遊業務，腫瘤是下一戰略重心

2018年，貝瑞基因實現營業總收入14.40億元，同比上升22.93%；實現歸屬於上市公司股東淨利潤2.68億元，同比上升15.18%。基因檢測分為醫學產品及服務和基礎科研服務。公司的醫學產品及服務分為醫療檢測服務、試劑銷售和設備銷售；醫療檢測服務主要分為遺傳學和腫瘤學兩個應用方向。在五大業務板塊中，檢測服務營收佔比53.35%，實際銷售佔比27.89%，基礎科研服務佔比9.13%，設備銷售佔比5.23%，其他業務營收佔比為4.39%。

在研發方面，貝瑞基因2018年研發投入為9127萬元，這些資金投入了5個項目，主要圍繞遺傳疾病的「無創式」整體解決方案。此外，貝瑞基因還通過加強資本運作積極布局基因檢測全產業鏈。其主要方向包括覆蓋生命周期的遺傳疾病檢測和腫瘤學檢測業務由晚期檢測診斷向早期、極早期篩查領域延伸並構建以大數據為核心的中國人群致病基因信息庫。結合公司的一系列動作，我們推測腫瘤業務是貝瑞基因下一戰略重心。

2017年8月，貝瑞基因腫瘤事業部宣布獨立運營，和瑞基因成立。同年11月，和瑞基因融資8億元人民幣，在貝瑞基因以及專業投資機構的共同投資下，和瑞基因結合了「技術+渠道+資本」等多方面優勢，完整地延續了貝瑞基因原有的腫瘤業務，繼承了貝瑞基因腫瘤早篩早治的意志。

2018年4月22日，和瑞基因聯合國家肝癌科學中心/海軍軍醫大學東方肝膽外科醫院，南方醫科大南方醫院共同發起的全國多中心、前瞻性萬人隊列肝癌極早期預警標誌物篩查項目正式啟動。這一計劃標誌著中國肝癌防控開創性地進入到極早期防控和臨床驗證的階段，有望極大地提高肝癌、尤其是早期肝癌的診斷水平，從而提升中國廣大肝病患者的生存質量。

同年9月，國家肝癌科學中心的陳磊教授代表課題組在CSCO上公布PreCar（Prospective suRveillance for very Early hepatoCellular cARcinoma）項目先導試驗的成果。數據顯示，在特異性95%的情況下，肝癌檢測靈敏度超過了90%；即使把特異性標準設置在99%，靈敏度也達到了87%。這標誌著和瑞基因PreCar肝癌早篩項目實驗數據取得階段性優勢。

2019年3月，貝瑞基因CEO兼和瑞基因董事周代星博士在第四屆中美醫院管理研討會暨首屆C3中美健康大會上再次宣布了PreCar肝癌早篩項目重大突破。數據顯示，在肝硬化患者和肝癌患者的對照組檢測試驗中，在特異性100%的情況下，肝癌的檢測靈敏度超過97%。這一結果標誌著PreCar肝癌早篩項目成功構建基於NGS的肝硬化、肝癌的分類模型。

該模型能夠利用通過血漿標誌物測序得到的特徵有效地區分肝硬化患者與肝癌患者，並準確篩查出發生癌變的肝硬化患者。確定早診早篩分子標誌物和檢測方法無疑是腫瘤早篩的關鍵環節，此次公布的試驗成果讓我國在肝癌早診領域的探索向前邁出一大步。

2019年9月，和瑞基因與上海胸科醫院達成合作 成立首個大規模胸部腫瘤精準醫學研究中心。該中心將充分發揮各自在臨床資源和基因檢測、大數據分析上的優勢，通過有效結合高質量的臨床信息和基因信息，進行胸部腫瘤精準治療臨床研究和前沿科學研究，並以科研帶動臨床轉化和技術產出，讓腫瘤患者儘早從個性化精準醫療服務中獲益。據悉，這將是國內首個大規模胸部腫瘤精準研究中心。

除了與醫院的合作外，和瑞基因還進行了藥企合作的探索。2019年3月，和瑞基因於阿斯利康達成戰略合作協議，雙方將就BRCA檢測進行聯合，為BRCA基因突變患者能獲得更科學、個性化的精準治療提供更大的平臺。

更重要的是，2019年7月7日，貝瑞基因宣布其 NextSeq CN500基因測序儀的適用範圍已完成變更，成為可以落地醫療機構，且可以即刻開展大規模臨床基因檢測的NGS(二代測序技術，next generation sequencing)通用型平臺。該儀器在臨床上可用於與國家藥品監督管理部門批准的體外診斷試劑以及儀器配套的隨機軟體配合檢測，且不用於人類全基因組的測序或從頭測序」。

該適用範圍的變更，被國內基因測序行業譽為裡程碑式的事件，對貝瑞基因的腫瘤業務來說也是極大的利好。「這次獲批是對基因檢測技術在臨床應用的巨大推動，也意味著NextSeq CN500已跨越NIPT進入更多疾病的領域。」貝瑞基因董事長高揚博士表表示。

依靠NIPT業務，貝瑞基因在短短7年之內完成了從成立到上市，深耕醫學領域的貝瑞基因是NGS領域最具影響力的企業。當NIPT市場成熟之後，貝瑞基因選擇了更大的腫瘤檢測市場作為下一城池。

諾禾致源：腫瘤用藥檢測取得突破，尋求多組學業務發展

諾禾致源最早從科研服務起家，2015年，諾禾致源以3.5億的國內科研服務收入超過華大基因的科研服務收入，成為業內最大的科研服務提供商。2018年12月，諾禾致源發布首次公開發行股票並在創業板上市招股說明書。招股書顯示，諾禾致源擬發行4020萬股，在深交所創業板上市，保薦人為中信證券，報告期內研發費用佔營業收入的比重分別為14.67%、6.66%、6.81%、7.01%，擁有專利22 項、軟體著作權149項。他們極有可能成為NGS領域第三家上市企業。

隨著NGS技術臨床化的趨勢越來越明顯，諾禾致源也早就開始通過生育業務和腫瘤業務布局臨床。目前，諾禾致源主要依託高通量測序技術，結合其他基因檢測方法，為科研機構、高校、醫療機構、藥業等企事業單位提供基因檢測和生物信息分析等研究服務。近幾年，諾禾致源通過一面推進腫瘤產品的申報，一面繼續鞏固多組學服務能力，雙管齊下繼續保持行業領航優勢。

2017年3月，諾禾致源從Illumina引進了最新測序平臺NovaSeq。據透露，這是NovaSeq的全球首批產品。在2014年同樣作為全球首批用戶引進HiSeq X Ten後，諾禾致源已經成為全球最大測序服務中心，NovaSeq落地後，諾禾致源將實現每年 280,000 人全基因組測序的超高通量。

2017年7月，諾禾致源Digital PCR NG獲食藥監局批准上市，食藥監局明確該儀器適用於來源於人體的血漿游離DNA樣本中的T790M突變進行檢測，後續可與諾禾致源正在進行註冊申報的人EGFR基因T790M突變檢測試劑盒配合使用。該儀器也成為了國內首個獲食藥監局批准上市的數字PCR晶片閱讀儀。

2017年9月，諾禾致源宣布引進5套賽默飛Orbitrap系列最新發布超高分辨質譜儀Q Exactive HF-X，強勢進軍蛋白質組學領域。該平臺顯著提升了蛋白檢測的靈敏度、定量重現性和樣本通量，更適用於複雜生物樣本的蛋白質組學的深度研究。藉助賽默飛先進的高分辨質譜平臺，標誌著諾禾致源的目光將從基因測序領域，轉向更為全面的多組學領域。

2019年7月，諾禾致源宣布與美國基因診斷公司Mission Bio在達成深度戰略合作，布局單細胞DNA測序領域。

Mission Bio於2012年成立於美國南加州矽谷，專注於高通量單細胞水平的分子診斷和基因組精準醫療。2017年這家公司率先推出了商業化的單細胞 DNA 分析平臺 TapestriTM。相較於其它單細胞分析平臺，Mission Bio TapestriTM不單可以在上萬個細胞的高通量條件下，將檢測靈敏度提高至可檢測到癌症中1%的稀有細胞，還可以監測到在癌症治療期間突變的共同發生（mutation co-occurrence）。

藉助MissionBio的單細胞DNA測序平臺，諾禾致源和MissionBio將在中國的精準醫療和個體化用藥領域加速助力臨床研究。

另外，為了在數據處理上滿足日益層長的測序需求，諾禾致源也在通過於數據服務和雲服務公司合作，加速數據計算速度

2017年11月，諾禾致源與榮之聯籤訂戰略合作協議，雙方將在生物雲、NGS 共同體和內部生產系統等方面達成全面合作，為全球基因測序市場提供更便捷、更有競爭力的服務產品。

2017年12月，「中國10萬人基因組計劃」啟動。作為國內領先的測序服務公司，諾禾致源也參與其中。

為了提高其數據計算速度，諾禾致源從幾年前就開始推進基因測序上雲建設，並已將基因測序業務陸續遷移到阿里雲。藉助阿里雲的計算和存儲能力，諾禾致源能在17分鐘內就加載完1萬個人類全基因組數據，僅用1.5小時就可完成單個基因測序pipeline，極大縮短了測序的時間。

不僅如此，得益於監管層面的突破和自身的積累，諾禾致源在腫瘤業務上也取得了重大突破。

2017年4月，諾禾致源「人EGFR、KRAS、BRAF、PIKCA、ALK、ROS1基因突變檢測試劑盒（半導體測序法）」進入CFDA創新醫療器械特別審批程序。除了諾禾以外，燃石醫學、艾德生物、世和基因、飛朔生物幾家公司也均有產品進入「綠色通道」。

2018年8月，諾禾致源「人EGFR、KARS、BRAF、PIK3CA、ALK、ROS1基因突變檢測試劑盒（半導體測序法）」獲得中國藥品監督管理總局的上市批准。該試劑盒能夠一次性測EGFR、KARS、BRAF、PIK3CA、ALK、ROS1 六個基因的突變情況，指導吉非替尼、奧希替尼、克唑替尼等肺癌靶向藥物在臨床的使用。作為首批獲得批准上市的腫瘤NGS產品，該試劑盒的上市拉開了NGS技術在臨床規範化應用的序幕。

同年9月，諾禾致源「人EGFR、KRAS、BRAF、PIK3CA、ALK、ROS1基因突變檢測試劑盒（半導體測序法）」配套的分析軟體上市，這也是國內首個基於腫瘤NGS數據分析軟體的III類醫療器械註冊證。在人類疾病研究中，諾禾致源已具有超過 150 種疾病和腫瘤的分子機理研究經驗。

安諾優達：加碼三代測序

C輪後的安諾優達加大了在科研方面的投入，也引進了包括Oxford nanopore、Pacbio在內的一系列新平臺。

2017年12月，安諾優達宣布引進10臺PacBio三代測序儀，加碼國際領先基因組中心建設。次年4月，安諾優達正式與PacBio達成戰略合作計劃，雙方將就SMRT單分子測序技術在動植物基因組學基礎研究、醫學基礎研究和轉化醫學研究等領域的應用展開深度合作。同時，雙方也將在重要農業種質資源基因庫構建方面開展深入合作，進一步推動基因科技在農業育種領域的應用。到了2019年8月，安諾優達PacBio三代測序儀平臺數量已經達到12臺。

PacBio Sequel平臺的引入，將進一步豐富ATCG資料庫的遺傳變異信息。通過這些戰略部署，安諾優達將在基因數據的生產、存儲和分析等方面進一步形成服務用戶的重要基礎。

同期引進的還有Oxford nanopore測序平臺。2018年12月，安諾優達宣布正式與Oxford Nanopore達成合作，引進Oxford Nanopore最高通量測序平臺PromethION。PromethION是Oxford Nanopore推出的最新款超高通量測序設備，它支持實時、長讀長、直接DNA和RNA測序工作流程。 安諾優達希望能夠通過此舉增強自己大規模基因組學的服務能力，擴大基因組中心的國際影響力。

合作方面，除了與生命科學及農業的科研機構建立關係以外，安諾優達還在2018年8月與可瑞生物達成了戰略合作。可瑞生物是由多位北大校友和海歸共同創立的生物技術公司，致力於抗腫瘤免疫治療技術的研發、基因編輯產品的開發和服務，以及遺傳疾病基因治療的探索。此次戰略合作的目的是將安諾優達在高通量測序服務領域的優勢與可瑞生物在基因編輯技術領域的優勢相結合，就表觀基因組學測序技術、單細胞多組學測序技術和三維基因組學測序技術與基因編輯技術的整合應用展開深度合作。此次合作充分整合了雙方的優勢資源，促進雙方在科研服務及精準醫療領域互惠共贏。

醫學業務上，安諾優達在2017年11月引進了Illumina當時最新的測序平臺NovaSeq 6000，進一步擴大期在大數據、大樣本的測序分析服務能力（NovaSeq 6000適用於幾乎任何基因組、任何測序方法和規模的項目，也可用於科研服務項目）。

2018年9月，浙江安諾優達生物科技有限公司開業慶典在浙江義烏隆重舉行，標誌著安諾優達南方中心正式投入運營。據了解，南方中心目前已部署了包括二代測序儀NovaSeq 6000、三代測序儀Pacbio Sequel等在內的一批高性能的高通量測序平臺。再加上同年7月獲批成立的安諾優達生命科學研究源，南方中心將依託於北京總部在基因測序產業鏈上、中、下遊掌握的核心資源優勢，打造涵蓋醫學檢驗中心、科技服務中心、基因健康中心、儀器試劑製造中心、生命科學研究院在內的基因科技生態系統。

醫學和科研服務是安諾優達發展的兩條路線，早年間，這家公司和貝瑞基因一樣選擇從NIPT到腫瘤過渡的發展路線。除了NIPT和腫瘤，安諾優達還一度發展了雲業務、微生物檢測、表觀遺傳學業務在內的醫學和科研服務，覆蓋範圍廣泛。

在2019年5月，多家媒體報導稱安諾優達裁去腫瘤業務。經動脈網求證，目前安諾優達的醫學服務中仍然包含生育和腫瘤業務，其中，生育業務與2017年啟動了NIPT幹擾因素研究項目，腫瘤業務方向則轉向了免疫治療。

站高望遠，未來啟示

站高望遠，大公司的視野必定看的更遠，有對市場更長遠的見解。從大公司近幾年的布局中可以預見到NGS領域未來的劇本。

在幾家公司近年的發展足跡中，我們不難發現各家公司都對腫瘤業務相當關注。自燃石醫學取得NGS第一證之後，諾禾致源、世和基因、艾德生物也陸續拿到相應資質，這意味著NIPT之後，腫瘤檢測開始逐步落地。

而另一面，目前國內NGS上遊領域仍然主要依靠進口產品，作為IVD產業的重要組成部分，NGS領域的進口替代勢必也會在未來某一天到來。大國重器，如此龐大的NGS市場一定給國產品牌留有一席之地。

在技術應用上，從NIPT到腫瘤，寥寥幾字背後其實是技術、臨床，以及監管多個方向的突破，這也預示著高通量測序在臨床、健康領域應用的更多可能。

就腫瘤來說，除了目前已經由產品獲批的靶向用藥檢測，腫瘤免疫檢測也開展得如火如荼，腫瘤用藥檢測、早篩早診亦有龐大的市場有待挖掘。在遺傳健康領域，NIPT檢測也只是產品化的開拓，除此以外還有罕見病、單基因\多基因遺傳病等選擇。其他方面，病原體診斷、單細胞測序正在悄悄崛起。

大的公司在深耕自身業務的同時，也要不斷尋找新的方向，這樣才能夠及時跟上時代的腳步。而行業的發展勢必也會誕生新的格局，新的企業出現，新老企業的交替與爭鋒。腫瘤免疫，儀器試劑，還有我們尚未挖掘的新方向，都將會有新的故事上演。