連花清瘟聯合西醫治療新型冠狀病毒肺炎臨床療效的Meta分析

摘要：目的系統評價連花清瘟治療新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease ，COVID-19）的療效情況，為COVID-19 臨床治療提供依據。方法計算機檢索中國知網、萬方、維普、CBM 、PubMed 及Cochrane Library 等資料庫，檢索時間截至2020 年5 月27 日。採用Cochrane 協作網偏倚風險工具對納入研究進行風險評估及質量評價，Stata 15 軟體進行Meta 分析，Begg’s 檢驗分析發表偏倚。結果最終納入7 項臨床療效研究，包括665 例COVID-19 患者。Meta 分析結果顯示，與西醫單獨治療相比，連花清瘟聯合西醫治療可明顯改善COVID-19 患者的主要臨床症狀有效率[RR ＝1.24 ，95% CI （1.12 ，1.38 ），P＜0.05] ，CT 好轉情況[RR ＝1.14, 95% CI (1.02, 1.28 ），P ＜0.05] 及降低臨床轉重型比例[RR ＝0.48 ，95% CI （0.31 ，0.72），P＜0.05]；此外，連花清瘟聯合治療可有效縮短COVID-19患者的發熱持續時間[SMD＝ 0.87，95%CI（ 1.22， 0.52），P＜0.05]、臨床症狀消失時間[SMD ＝ 1.19 ，95% CI（ 1.56 ， 0.82 ），P ＜0.05] 及住院時間[SMD ＝ 0.61 ，95% CI （ 0.91 ， 0.30），P ＜0.05] 。結論連花清瘟作為輔助治療可有效改善COVID-19 患者的臨床症狀及CT好轉情況。

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19 ）自發現以來，疫情已蔓延至全球各國，成為國際關注的重大突發公共衛生事件[1] 。研究表明住院患者的病死率甚至高達13.9% [2] 。儘管越來越多的研究者努力探索COVID-19 有效的治療措施，但仍缺乏特異性的治療[3] 。中醫防治傳染病已有千年，並且在抗擊SARS 中發揮優勢作用，新型冠狀病毒與SARS病毒有類似的基因組[4] ，因此有專家推測中醫可能對COVID-19有潛在的治療作用[5] 。國家衛生健康委員會發布的一系列診 療方案也強調了中醫對COVID-19治療的重要性[6]。目前對連花清瘟治療COVID-19臨床研究證據進行系統評價的研究較少，本研究通過文獻檢索已發現多項探討連花清瘟治療COVID-19臨床療效的研究。本研究共納入7項臨床療效研究[9-15]，包括665例患者，用於評估連花清瘟聯合治療對COVID-19患者主要臨床症狀有效率、CT改善率、臨床轉重型率、發熱持續時間、臨床症狀消失時間及住院時間的療效，為臨床合理應用提供更有說服力的依據。

1資料與方法

1.1文獻檢索

計算機檢索中國知網、萬方、維普、CBM、PubMed 和Cochrane Library 等中外文資料庫中有關連花清瘟治療COVID-19 的臨床隨機對照研究，檢索時間截至2020 年5 月27 日。中文檢索詞包括：（1 ）「新型冠狀病毒肺炎」OR 「2019 冠狀病毒病」OR 「冠狀病毒肺炎」OR 「新冠肺炎」；（2 ）「連花清瘟」OR 「中藥」；（1 ）（2 ）用AND 連接。英文檢索詞包括：（1 ）「coronavirus disease 2019 」OR「COVID-19 」OR 「2019-nCoV 」OR 「novel coronavirus pneumonia 」OR 「NCP 」，（2）「Lianhua Qingwen 」OR 「TraditionalChinese medicine 」，（1 ）（2 ）用AND 連接。

1.2文獻納入標準和排除標準

1.2.1納入標準（1 ）研究類型：臨床療效研究。（2）研究對象：COVID-19 患者。（3）診斷標準：根據國家衛健委發布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》。（4 ）患者基線均衡可比。（5 ）幹預措施：治療組在對照組的基礎上給予連花清瘟或與其方劑成分相同的治療，包括連花清瘟單獨及聯合其他中藥治療。對照組採用對症支持治療、抗病毒和抗菌等西醫單獨治療方案。（6 ）結局指標：包括主要臨床症狀（發熱、乏力及咳嗽）有效率、CT 好轉情況、臨床轉重型情況、發熱持續時間、臨床症狀消失時間及住院時間。

1.2.2排除標準（1 ）非臨床療效研究，如個案報告、病例系列研究等。（2 ）研究對象為疑似COVID-19 患者。（3 ）重複（病例）發表文獻。（4 ）無法獲得全文進行數據提取的文獻。

1.3資料提取和納入研究風險評估及質量評價

2 位研究者嚴格按照納入與排除標準進行文獻篩選，通過閱讀標題、摘要及全文逐步排除不符合文獻。數據提取包括：（1 ）研究的基本信息，包括第一作者、出版時間、研究樣本量及其人口學特徵；（2 ）研究設計類型；（3 ）幹預措施及時間；（4 ）研究結局指標及數據。採用Cochrane 偏倚風險評估[7] 根據以下7 個項目進行風險評估和方法學質量評價：（1 ）隨機序列生成（選擇偏倚）；（2）分配隱藏（選擇偏倚）；（3 ）實施者與參與者盲法（實施偏倚）；（4 ）結果評估盲法（測量偏倚）；（5 ）不完整的結果數據（失訪偏倚）；（6 ）選擇性報告結果（發表偏倚），（7 ）其他偏倚。本研究採用「+ 」「 」和「? 」來回答項目問題進行風險評估。如果納入的研究滿足＞4 個項目為低偏倚風險，1～4 個項目為中度偏倚風險，0 或1 個項目為高偏倚風險[8] 。納入低至中度偏倚的研究進行分析。

1.4統計方法

Stata 15.1 軟體對納入文獻進行分析。計量資料（發熱持續時間、症狀消失時間及住院時間）採用標準化均數差（SMD ）及95% CI 表示，計數資料（主要臨床症狀有效率、CT 好轉率、臨床轉重型率）用相對危險度（RR ）及95% CI 表示。採用c 2 檢驗分析各研究間的統計學異質性（檢驗水準為α ＝0.1 ），P＞0.1或I2＜50%說明各研究間同質性較好，採用固定效應模型；P＜0.1或I2＞50%且在排除臨床異質性後採用隨機效應模型。各研究間若存在明顯異質性則進行亞組分析，Begg’s檢驗分析發表偏倚。

2結果

2.1文獻檢索結果及特徵

共檢索208篇文獻，剔重後獲得文獻196篇，根據納入與排除標準閱讀文獻題目及摘要初篩得文獻33篇，再進行全文閱讀，最終納入7個臨床研究[9-15]，均為中文研究，共665 例COVID-19 患者（治療組361 例，對照組304例），單個研究樣本量在42 ～295 例。文獻篩選流程見圖1 ，納入研究基本信息見表1 。

2.2納入研究偏倚風險評估及質量評價

納入的7 項研究多個領域的偏倚風險是低至中等的。所有研究均提供隨機序列生成產生方法，為隨機數字表法，2 項RCT 描述密封信封分配隱藏方法[10,13] ，由於COVID-19 為突發公共衛生事件，所有研究的受試者和幹預者均未使用盲法，納入研究風險評估及方法學質量評價見圖2 、表2 。

2.3Meta分析

2.3.1主要臨床症狀有效率5 個研究[10-14] 報導 了2 組的主要臨床症狀有效情況。異質性檢驗（I 2 ＝0% ，P ＝0.441 ）結果表明應採用固定效應模型進行分析。Meta 結果顯示，與西醫單獨治療比較，連花清瘟聯合治療可有效改善患者的臨床症狀 [RR＝1.24，95% CI（1.12，1.38），P＜0.05]，見圖3。

2.3.2CT 好轉率5 個研究[10,12-15] 報告了2組的CT 好轉例數。異質性檢驗（I 2 ＝53.9%，P ＝0.07 ）結果表明應採用隨機效應模型進行分析。Meta 結果顯示，與西醫單獨治療比較，連花清瘟聯合治療可改善COVID-19 患者的CT 好轉情況[RR ＝1.14 ，95% CI （1.02，1.28 ），P ＜0.05] ，見圖4 。

2.3.3臨床轉重型率4 個研究[10-12,15] 報告了2 組的臨床轉重型例數。異質性檢驗（I 2＝10.8% ，P ＝0.339 ）結果表明應採用固定效應模型進行分析。

Meta結果顯示，與西醫單獨治療比較，連花清瘟聯合治療可顯著降低COVID-19患者臨床轉重型比例[RR＝0.48，95% CI（0.31，0.72），P＜0.05]，見圖5。

2.3.4發熱持續時間3個研究[9-10,12]報告了2組的發熱持續時間。異質性檢驗（I2＝0%，P＝0.437）結果表明應採用固定效應模型進行分析。Meta結果顯示，連花清瘟聯合治療較西醫單純治療可明顯縮短發熱持續時間，兩組間差異具有統計學意義[SMD＝ 0.87，95% CI（ 1.22， 0.52），P＜0.05]，見圖6。

2.3.5臨床症狀消失時間3 個研究[9,12,14] 報告了兩組的臨床症狀消失時間。異質性檢驗（I 2 ＝0% ，P ＝0.410 ）結果表明應採用固定效應模型進行分析。Meta 結果顯示，連花清瘟聯合治療較西醫單純治療可明顯縮短臨床症狀消失時間，2 組間差異具有統計學意義[SMD ＝ 1.19 ，95% CI （ 1.56 ， 0.82），P ＜0.05] ，見圖7 。

2.3.6住院時間4 個研究[9,12,14-15] 報告了2組的住院時間。異質性檢驗（I 2 ＝19.6% ，P＝0.292 ）結果表明 應採用固定效應模型進行分析。Meta結果顯示，連花清瘟聯合治療較西醫單純治療可明顯縮短住院時間，兩組間差異具有統計學意義[SMD＝ 0.61，95% CI（ 0.91， 0.30），P＜0.05]，見圖8。

2.4發表偏倚分析

Begg’s 檢驗結果顯示在納入分析主要臨床症狀有效率、CT 好轉、臨床轉重型情況、發熱持續時間、臨床症狀消失時間及住院時間的各研究間存在明顯發表偏倚的可能性較低（P＞0.05 ），結果較為可靠，見圖9 。

3討論

新型冠狀病毒與SARS-CoV的遺傳基因序列相似度為70%，可引起與SARS-CoV極為相似的臨床症狀[16]。中醫作為SARS的輔助治療措施對抗SARS- CoV病毒發揮重要作用，可有效縮短患者的住院時間，減少藥物引起副作用的發生並改善臨床症狀[17-18]。然而，中醫對COVID-19的影響還不確定。

本研究通過系統評價分析了7 篇臨床療效研究證據，比較了連花清瘟聯合治療與西醫單獨治療COVID-19的臨床效果。研究表明連花清瘟治療在改善臨床症狀和降低臨床轉重型比例方面具有顯著效果。雖然每個單獨Meta分析的樣本量相對較少，但分析結果均具有統計學意義，提示了連花清瘟在改善COVID-19患者主要臨床症狀有效及降低臨床轉重型方面有其獨特的臨床優勢。值得注意的是，在本研究中，臨床症狀和CT結果是獨立評估和單獨報告的，可能不適合將臨床和影像學的結果合併起來，因為它們是分別測量的。儘管在COVID-19治療方面的研究存在多樣性，但本研究發現了足夠的證據表明連花清瘟對COVID-19臨床症狀和CT的改善有作用。此外，連花清瘟聯合治療可有效縮短COVID-19患者發熱持續時間、臨床症狀消失時間及住院時間。連花清瘟作為一種常用的治療病毒性流感的中成藥，清瘟解毒、宣肺洩熱為其主要功效[19] ，具有廣譜抗病毒、抗菌、抗炎、增強免疫力以及退熱、止咳、祛痰和鎮痛等作用[20-21] ，作為中藥製劑在SARS疫情抗擊中發揮了重要作用。藥理學研究表明[22-23] ，在用於治療COVID-19時，連花清瘟可通過多成分、多靶點、多通路作用於冠狀病毒，其主要成分與Mpro、ACE2 有較好的結合能力，其機制可能與廣譜抗病毒、抑菌退熱、止咳化痰、調節免疫等作用有關。

儘管本Meta 分析有一些積極的發現，但仍存在一些局限性。首先，由於COVID-19 為突發公共衛生事件，在一些研究中採用開放分配和缺乏對參與者實施盲法導致了高風險偏倚。其次，研究僅使用納入文獻的匯總數據進行分析，無法單獨使用患者的數據。而COVID-19 的臨床表現主要從無症狀感染的載體狀態發展到嚴重肺炎，因此對無症狀攜帶者的研究有限。再者，對CT好轉的研究結果存在統計學異質性，可能與納入文獻包含1篇連花清咳顆粒有關，剔除分析後I 2 降低為48.5%。連花清咳顆粒與連花清瘟成分相同，具有宣肺洩熱、止咳化痰的功效，可明顯緩解咳嗽、咳痰等症狀[10,15]。最後，所有的研究均是在中國進行的中文研究，由此可能會帶來語言偏倚。

綜上所述，本研究通過對已發表的連花清瘟聯合西醫治療COVID-19 的相關文獻進行分析，結論為該中藥聯合西醫治療COVID-19 有其獨特的臨床優勢，能夠有效改善患者臨床症狀、CT 好轉情況及降低臨床轉重型率、發熱持續時間、臨床症狀消失時間及住院時間，具有較大的臨床應用價值。