抑制端粒修剪機制能讓人活700歲

細胞分裂會消耗端粒，因此，當端粒縮短到一定長度，細胞就會衰老到不再分裂。人類細胞每次分裂端粒會縮短50-200bp，細胞只能分裂50次左右，壽命是100歲，如果能讓細胞每次分裂端粒只縮短5pb，細胞能夠分裂500次，人類至少能活1000歲。如果按照童坦君院士測得中國人每年端粒平均縮短35bp算，人類至少能活700歲。

通常來說，動物體型越大，壽命越長，然而，有些小動物壽命卻長的驚人，例如，2013年11月，科學家認定一隻名為「明」的北極蛤壽命為507年，它的長壽機制可能與端粒縮短很慢有關。

理論上，如果能延長個體組織細胞的端粒，人類壽命就會大幅度延長，但實際操作難度非常大，因為組織中的各種細胞的端粒長度都有一定的標準，該短的要保持短，而不能不分青紅皂白的一律都延長，因此只能選擇性延長成體幹細胞和少數的終末分化細胞如肝細胞和心肌細胞的端粒。既然選擇性延長個體組織中的原位的成體幹細胞的端粒很難，開源不成就選擇節流吧，讓端粒慢慢縮短，省著花。

那麼，能否讓端粒緩慢地縮短？

端粒DNA合成過程需要先用一小段RNA作為引物，端粒DNA合成完後要切除引物，就會導致端粒縮短，這就是端粒縮短的末端複製問題的假說。但是，由於RNA引物是很短的，理論上，人類細胞每個複製周期只能縮短5個核苷酸左右。然而，Kian等（Kilian A et al. Proc Natl Acad Sci U S A.1995: 92 9555.）發現大麥在胚芽時端粒長度為80kb，但成熟後只有30kb。大麥胚芽生長發育過程中，每次細胞分裂端粒縮短長度可達50kb（Kilian A et al. Proc Natl Acad Sci U S A.1995: 92 9555.）；人類的精子端粒平均長度是15kb，但從受精到胚胎發育和出生的短短的十月懷胎，端粒迅速縮短到只剩下10kb左右，也就是縮短了5kb。如果按照每年端粒縮短量是35bp計算，幾個月的端粒縮短量相當於成年人的140年的縮短量，說明端粒越長，端粒縮短也越快。再說胚胎細胞的端粒酶活性比成人高很多，因此這就無法用有絲分裂末端複製問題來解釋端粒為何會快速縮短。von Zglinicki等（von Zglinicki T, Saretzki G, Docke W, et al. Mild hyperoxia shortenstelomeres andinhibits proroliferation of fibroblasts: a model for senes-cence? Exp Cell Res,195,220(1):186~193.）發現，人成纖維細胞在正常條件下可以傳44～45代，每次分裂使端粒縮短90bp，而當細胞在40％的高壓氧下培養時卻只能傳幾代，每次分裂使端粒縮短的速率由原來的90bp增大到500bp。但是，人體內的成體幹細胞都是住在低氧的「壁龕」中，根本不存在強烈的氧自由基損傷問題，這就是衰老的自由基理論所推薦的抗氧化劑並沒有延長動物「最高壽命」的原因。因此，端粒縮短的氧化性損傷理論也無法解釋發育過程端粒大幅度的縮短機制。提示，端粒快速縮短機制可能與端粒長度的修剪機制或端粒複製阻礙機制有關。據此研發能夠抑制端粒長度的修剪機制或/和端粒DNA複製叉阻礙機制的藥物，就能大幅度延長人類壽命，這是個大有可為的研究抗衰老藥的方向。

近日，西班牙國家癌症中心（CNIO）的研究人員在Nature Communications雜誌發表了題為：Mice with hyper-long telomeres show less metabolic aging and longer lifespans的研究論文。研究人員發現擁有超長端粒的小鼠中位壽命只加了12.75%，最大壽命也僅僅增加了8.40%。我認為擁有超長端粒的小鼠壽命增加不多可能與端粒長度的修剪機制或端粒DNA複製叉阻礙機制有關，而且再說端粒越長，端粒縮短也越快，所以超長端粒小鼠壽命延長不多。

那麼，發育過程端粒為什麼要選擇性的快速縮短？

我1998年我提出的假說認為細胞衰老的作用之一是啟動個體發育（黃必錄，衰老的機理意義及治療[M].北京 ，燕京醫學通訊，1998，66：1049-1064.），例如，松果體會抑制性腺活動，人到10─14歲，松果體功能衰退了，性腺也發育了起來；某組織能產生生長因子，但它衰老較快，導致另一組織因缺乏它的滋養而凋亡。例如，胰島素樣生長因子減少，可使胎腎一部分細胞凋亡，以此決定腎的大小和腎臟管道化；蝌蚪尾巴的消失和人類的謝頂禿頭也是細胞衰老造成的。因此，如果細胞不會衰老，就無法執行個體發育。

2016年2月5日《科學》雜誌報導，脫髮禿頭是毛囊幹細胞衰老造成的。以及2013年11月《細胞》雜誌上發表的２篇研究文章也可以作為我1998年提出的「細胞衰老的作用之一是啟動個體發育」的假說。科學家把發育過程的細胞衰老稱為「發育性衰老」。因此，謝頂禿頭現象就是屬於發育性衰老。

由於個體發育需要細胞衰老，而細胞衰老是端粒縮短造成的，再說胚胎發育過程細胞分化很快，所以端粒會迅速縮短。由於胚胎發育的本質是細胞分化，因此，細胞分化可能會導致端粒縮短，據此我1998年和2008年都提出，啟動細胞分化需要消耗端粒（黃必錄，衰老的機理意義及治療[M].北京 ，燕京醫學通訊，1998，66：1049-1064.）、（黃必錄，個體發育和端粒的關係[J].中國老年病雜誌，2008，5(1)：57-58.）。目前已有一些支持我假說的證據，例如，2013年，丁志超等（丁志超、王平、劉光慧等，老年醫學與保健，2013年第19卷第6期，346頁）發現多能幹細胞的定向分化可導致端粒縮短；Shama等人發現分化的白血病細胞系中端粒酶活性明顯下降。擴大範圍用另一些細胞系，包括內皮和胚胎細胞做分化誘導實驗，他們發現隨著細胞分化程度的增加，端粒酶活性下降是一種普遍現象；維生素D3也能促進單核──巨噬細胞分化，它主要是通過抑制c-myc作用而阻止端粒酶基因表達，因為c-myc能結合到端粒酶催化亞基基因（telomerase reverse transcriptase,TERT ）的啟動子上促進端粒酶基因表達。

溫暖溼潤的春天，莧菜能夠生長很長時間和長得很高大才會開花結籽，但近日我在白菜苗圃地發現，因涼爽乾燥的秋季發芽的莧菜，在很短時間內就會迅速開花結籽，可能是受到低溫的刺激啟動了加速端粒的縮短機制，以加速發育提早開花結籽，搶在霜凍之前完成生兒育女，防止斷子絕孫，這種生存策略是進化選擇的結果。還有，芥菜隔年的種子也有提前開花結籽的現象，可能是隔年引起種籽端粒縮短或隔年種子在萌發後端粒加速縮短。

由於端粒縮短是啟動細胞分化和個體發育的，因此，在胚胎發育期，細胞分化和個體發育時間很短，端粒縮短速率必須很快，因此，端粒縮短速率需要被基因選擇性調控，根據發育需要決定縮短速率。縮短機制可能包括根據發育時間需要，細胞會合成一些能夠導致端粒DNA損傷的蛋白，以此左右端粒縮短速率，因為在細菌和人類細胞中都已發現能夠自己合成內源性的增加DNA突變的蛋白質，或/和合成一些能夠修剪端粒的蛋白質，或阻礙端粒DNA複製的蛋白。

端粒末端有個端粒特異性保護蛋白複合體(shelterin)，是與端粒結合的六蛋白複合體，能防止端粒被當成雙鏈DNA的帽狀結構。如果端粒較長，shelterin複合物的蛋白濃度相對就較低。2017年1月13日發表在《Science》上的論文說發現了一種命名為TZAP（端粒相關鋅指蛋白），和染色體末端結合決定了端粒有多長。TZAP會優先地和擁有低濃度的shelterin複合物的長端粒結合，與端粒重複序列結合因子TRF1和TRF2競爭，使細胞在分裂過程會快速刪除端粒重複序列。

也有發現端粒延長會激活XRCC3和Nbs1蛋白質，啟動端粒修剪機制。當胚胎幹細胞中XRCC3和Nbs1兩種蛋白的表達量下降後，會阻止端粒縮短（Scientists find that for stem cells to be healthy, telomere length has to be just right）。

還有，一種能阻止端粒酶延長端粒的端粒結合蛋白TRF1的水平與端粒酶活性呈正相關，而端粒長度又與端粒酶活性呈正相關，因此，端粒越長，端粒酶活性就越高，TRF1水平也越高，端粒縮短也越快。

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編輯：Zero