新型原始態體系誘導幹細胞回到始發態_鄭大中科博生

2020-10-18 中科博生

  

具中科博生研究表明，細胞重編程及命運轉化由精密複雜的信號和表觀遺傳調控所決定，其分子機理揭示和作用模式建立是細胞生物學領域亟需解決的核心問題。小鼠胚胎多能幹細胞存在兩種不同狀態，即原始態幹細胞（Na？ve態，對應植入前約3.5胚胎）和始發態幹細胞（Primed 態，對應植入後約5.5-6.5天胚胎）。中科博生。

幹細胞始發態重編程到原始態（PNT）代表著胚胎發育階段的逆時間回撥，需要克服重要表觀遺傳障礙，也為揭示著床前後胚胎發育的表觀遺傳機制提供了重要的研究模型。國際上PNT研究往往需利用病毒載體導入轉錄因子，操作繁瑣，且轉換效率較低，不利於其廣泛應用，同時PNT轉變過程的機理也有待進一步的闡明。中科博生。

中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院裴端卿研究組和劉晶研究組通過生長因子和化合物篩選，建立了新型高效的非整合小鼠幹細胞始發態向原始態轉變（PNT，Primed-Nave Transition）技術體系，並結合RNA-seq和ATAC-seq等高通量測序技術，鑑定了調控PNT過程的新型因子，闡述了調控PNT過程的新機制。中科博生。

這項研究5月11日在線發表在《自然－細胞生物學》。裴端卿研究員和劉晶研究員為該論文的通訊作者。博士研究生餘勝勇和周純華，曹尚濤博士，何江平博士為該論文的共同第一作者。

在這篇文章中，研究人員通過篩選發育相關生長因子，發現BMP4具備誘導小鼠始發態向原始態轉變的能力。進一步，通過化合物庫篩選，鑑定出兩個小分子抑制劑EPZ6438（EZH2抑制劑）和EPZ5676（DOT1L抑制劑）可以顯著提高PNT轉變效率。基於上述發現，研究人員最終建立了一套8天內效率高達80%的小鼠PNT誘導體系。在該體系中，BMP信號的撤除將導致導致PNT轉變的完全阻斷，因此該PNT體系被命名為BiPNT（BMP induced PNT）。中科博生。

研究人員通過對BiPNT誘導體系進行系統的轉錄組測序（RNA-seq）及染色質轉座酶可及性測序(ATAC-seq),聯合生物信息學分析，研究人員描繪了BiPNT轉變過程染色質可及性動態變化規律發現BMP信號一方面抑制分化相關位點的開放，另一方面促進原始態多能性基因位點的開放來介導PNT轉變進程。通過進一步的分析，研究人員鑑定出ZBTB7家族轉錄因子是新型BMP4下遊靶點，其中Zbtb7a/b通過調控染色質重塑影響了PNT進程。通過染色質免疫共沉澱技術，研究人員最終證明Zbtb7a直接結合併激活原始態多能性基因如Esrrb, Klf2, Nr5a2的表達來調控PNT的轉變過程。中科博生。

這一研究建立了高效小鼠多能幹細胞始發態向原始態轉變技術平臺，從染色質可及性角度揭示了PNT轉變的分子機理，並發現的BMP信號的新調控靶標。該研究極大擴展了多能幹細胞PNT轉變技術體系，豐富了細胞命運轉化理論模型，為研究胞外信號調控細胞命運轉變的機理研究提供了新的研究範式，對理解著床前後胚胎發育的關鍵事件及人原始態多能幹細胞的獲取具有極大的借鑑意義。中科博生。

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