細胞命運轉化是由精密複雜的信號調控和表觀遺傳調控所決定，其分子機理研究是細胞生物學發展亟需解決的核心問題之一。研究表明，小鼠的多能性幹細胞在信號維持和功能上存在兩種不同的狀態，分別是始發態（primed）的上胚層幹細胞（Epiblast stem cells, EpiSCs）和原始態（naive）的胚胎幹細胞（Embryonic stem cells, ESCs）。在體外，這兩種多能性幹細胞狀態可以相互轉變，在ActivinA和bFGF信號的刺激下，naive態的ESCs可以分化為primed態的EpiSCs。相反，通過過表達單個naive態的多能性基因，例如Esrrb, Klf2, Nr5a2等也可實現始發態向原始態的轉變（primed to naive transition, PNT）。研究小鼠PNT過程的細胞命運轉變機制可以為分離或誘導不同物種naive態多能性幹細胞提供參考意見，然而小鼠PNT的細胞命運變化過程主要的分子機制仍不明確。
近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院裴端卿研究組和劉晶研究組在《自然-細胞生物學》（Nature Cell Biology）雜誌在線發表了題為BMP4 Resets Mouse Epiblast Stem Cells to Naive Pluripotency through Zbtb7a/b-mediated Chromatin Remodeling 的研究論文。該研究首先發現BMP4可以誘導小鼠PNT，並建立化合物成分明確的高效誘導PNT體系。隨後，利用ATAC-seq等高通量測序技術，揭示小鼠PNT過程的具體分子機制。
研究人員首先發現生長因子BMP4可以誘導小鼠PNT，藉助可視化的報告系統，通過化合物庫篩選，發現EZH2抑制劑EPZ6438和DOT1L抑制劑EPZ5676可以顯著提高誘導效率，進而建立了8天內誘導效率高達80%的化學成分明確的小鼠PNT誘導體系。
在該平臺的基礎上，研究人員基於染色質轉座酶可及性測序（Assay for transposase-accessible chromatin with high-throughput sequencing, ATAC-seq）聯合生物信息學分析，描繪了化學小分子誘導小鼠PNT過程染色質可及性動態變化規律，並發現該體系中最關鍵的因子BMP4通過調控染色質可及性，一方面抑制分化相關位點的開放，另一方面促進naive多能性基因位點的開放來介導PNT的進行。通過分析BMP4開放並激活表達的基因位點，研究人員發現BMP4新的下遊靶點ZBTB7家族轉錄因子Zbtb7a和Zbtb7b通過影響染色質重塑調控PNT的功能。進一步通過染色質免疫共沉澱技術（chromatin immunoprecipitation, ChIP）證明Zbtb7a直接結合併激活Esrrb, Klf2, Nr5a2等naive多能性基因的表達，從而調控PNT的發生。
綜上所述，該研究建立了高效的化學誘導小鼠PNT的技術平臺，從染色質可及性角度揭示了其中的分子機理並發現新的靶點，在細胞命運轉化機理研究中取得新的發現，為研究化學調控細胞命運轉變提供新的理解和切入點，同時為其他研究體系例如人體系的naive態多能幹細胞的獲取提供了極具意義的參考方向。
研究員裴端卿和劉晶為該論文的通訊作者。博士研究生餘勝勇和周純華，博士曹尚濤、何江平為該論文的共同第一作者。
細胞命運轉換過程、染色質變化以及中間參與的調控蛋白
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https://doi.org/10.1038/s41556-020-0516-x