陳學思院士《Natl. Sci. Rev.》快速獲得高模量1%固含可降解凝膠

2021-01-15 Hydrogel

【背景介紹】

水凝膠，即親水或兩親的高分子通過物理或共價鍵交聯形成網絡，是一類粘彈性材料，按質量計為70-99％的水，保留在交聯的高分子網絡中。無催化快速交聯對共價交聯的水凝膠構建具有非凡的意義。到目前為止，已製備的用於形成共價交聯的水凝膠的反應，例如Michael-加成反應，疊氮化物-炔烴環加成反應和Diels-Alder反應。羰基和N-親核試劑（舉個例子：伯胺，氨氧和醯肼基）之間的縮合反應已很成熟地用於生物醫學及水凝膠領域。

【科研摘要】

近期，中國科學院長春應用化學所院士陳學思教授團隊首次報導了N-親核試劑（醯肼，伯胺和氨氧基）與鄰苯二甲醛（OPA）之間的縮合反應以形成水凝膠（固含量低至1%）。將含有OPA的四臂聚乙二醇（4aPEG）與各種以N-親核試劑封端的4aPEG混合時，形成的水凝膠具有超快的成膠速率，高模量和極低的臨界凝膠化濃度（CGC）。結果表明，鄰苯二甲醯亞胺鍵形成的二級速率常數分別比苯甲醛醯腙和肟的速率常數高3000倍與200倍。通過經由OPA與-NH2之間的反應引入帶有-NH2的肽，這樣可以簡易地將賦予水凝膠生物功能性。該研究以題為「A fast and versatile cross-linking strategy via o-phthalaldehyde condensation for mechanically strengthened and functional hydrogels」的論文發表在6月《National Science Review》上。

【圖文探討】

1. 功能聚合物合成

作者首先合成了OPA或N-親核試劑端基的各種形式的4aPEG，其中包括了以OPA端基的4aPEG（4P-OPA），醯肼末端的4aPEG（4P-NHNH2），伯胺末端的4aPEG（4P-NH2）和氨氧基末端的4aPEG（4P-ONH2）（圖1）。

圖1.（A）用於水凝膠形成的結構單元的結構。（B）由A中的材料形成水凝膠的示意圖。（C）OPA（或PhCHO）與摩爾比為1：1的各種N-親核試劑之間形成鍵的推定機理。

2. 膠凝原理討論

作者為理解4P-OPA凝膠的交聯機理，核磁氫譜發現分配給OPA水合物的化學位移分別是6.44和6.15 ppm（圖3A）。另外，用紫外光譜評估了鄰苯二甲醯亞胺形成的動力學（圖3B）。混合OPA與氨基甲酸乙酯5 mins後，核磁氫譜顯示該混合物由水合物和IHBA（5.67和5.45 ppm）組成，其中水合物/IHBA的摩爾比為53:47（圖3C和D）。因為殘留的醛基團進行親核攻擊，導致了環化產物2-(ethoxycarbonyl)-1,2-dihydro-phthalazin-1-ol產生（圖3E）。

圖2.（A）在D2O / DMSO-d6中，核磁氫譜分析OPA與甲胺反應時間的依賴性。（B）紫外譜儀監測鄰苯二甲醯亞胺形成。（C）核磁氫譜監測OPA與氨基甲酸乙酯反應時間的依賴性（D）核磁氫譜積分計算化合物的百分比。（E）2-(ethoxycarbonyl)-1,2-dihydro-phthalazin-1-ol氫-碳光譜。

3. 生物降解研究

OPA與N-親核試劑的強反應活性為獲得各式各樣水凝膠（天然的和合成的）給予了廣泛通用性的方法。另外，作者研究了4P-OPA和其他含N-親核試劑的化學反應（圖4A）。將4P-OPA與所有聚合物混勻後，導致試劑瓶測試與流變學測量（掃描時間）論述了其可在15 秒至300秒內合成水凝膠，這將取決於含N-親核試劑的聚合物類型以及高分子的濃度（圖4B）。隨著增加高分子濃度，成膠的時間將降低，同時明顯增強了水凝膠的模量（圖4C–G）。摻雜多種高聚物（天然的或合成的）可使水凝膠具有調節生物降解的特性（圖4H-I）。

圖4.（A）4P-OPA與各種含N-親核試劑高聚物（天然的和合成的）反應的合成方案。（B）不同高聚物濃度的混合成膠時間。（C-G）A中流變學測量（掃描時間）各種組合成膠的過程。（H-I）分別為4P-OPA/HA-ADH和4P-OPA/BSA水凝膠的溶脹和降解曲線。

4. 生物體外活性測試

作者在pH 7.4（生理pH）和4.0（可催化碳氮雙鍵水解的酸性條件）下，評估了基於4P-OPA的水凝膠在PBS中的溶脹和降解行為。 5％4P-OPA/4P-NHNH2水凝膠在pH 7.4下顯示9周的良好水解穩定性（圖5A）。相比之下，相同的水凝膠在pH值為4.0的前8周中溶脹率明顯增加，這可能與在酸性條件下含鍵的連續水解引起的交聯密度逐漸降低有關。如圖5B展示了當以濃度高達1000 mg L-1的所有基於4aPEG的大分子單體培養48 h時，細胞活力保持超過90％，表明水凝膠前體聚合物沒有細胞毒性。為了研究摻入c（RGDfK）後水凝膠的細胞粘附特性的變化，將NIH 3T3成纖維細胞接種到水凝膠表面12 h後觀察其粘附和鋪展形態。在經過c（RGDfK）修飾的4aPEG水凝膠上，在帶有肌動蛋白束的成纖維細胞的前緣觀察到絲狀偽足和片狀脂質過氧化物（圖5E），表明細胞健康黏附和擴散。此外，如細胞計數試劑盒8（CCK-8）分析所顯示，發現細胞粘附在水凝膠表面並在5天內增殖（圖5F）。相比之下，幾乎沒有細胞粘附或散布在未經c（RGDfK）修飾的4aPEG水凝膠上。因此，結果清楚地證明了OPA化學作為將生物活性肽或蛋白質摻入水凝膠的直接方法的潛力。

圖5.（A）分別在pH 4.0和7.4的PBS中5％ 4P-OPA/4P-NHNH2水凝膠的溶脹和降解曲線。 （B）通過MTT測定法測定的與端基修飾的4aPEG孵育48小時後L929細胞的生存力。（C）封裝在2％4P-OPA / 4P-NHNH2水凝膠中的L929細胞的活/死細胞染色圖像。（D）通過OPA和氨基之間的反應用帶有胺的生物活性肽對4P-OPA / 4P-NHNH2水凝膠進行功能化的示意圖。（E）水凝膠上NIH 3T3細胞的共聚焦雷射掃描顯微鏡（CLSM）圖像（F）通過CCK-8方法測定的RGD修飾的4aPEG水凝膠上NIH 3T3細胞的增殖。

【觀點總結】

作者提出了一種超快成膠方法。與傳統的苯甲醛/N-親核試劑反應相比，OPA/N-親核試劑交聯的4aPEG水凝膠在生理條件下展示更高效的成膠速率。據悉，這是首次利用OPA/N-親核化學作為水凝膠形成的交聯方法。快速的凝膠動力學使細胞可以輕鬆地封裝在水凝膠中進行三維培養。而且，可以利用OPA與軟組織蛋白質中的氨基有效的反應來製備用於傷口閉合的水凝膠生物粘合劑。考慮到OPA化學的顯著優勢，筆者認為這種快速的無催化劑交聯策略為構建廣泛的生物醫學應用的水凝膠具有巨大的潛力。

【通訊簡介】

陳學思，中科院院士，中科院長春應化所研究員、博導，中科院生態環境高分子材料重點實驗室學委會副主任。陳院士1982年本科畢業于吉大化學系；1988年研究生畢業於應化所並留所工作；1993年留學日本早稻田大學；1997年獲得早稻田大學博士學位；1997-1999年在美國賓夕法尼亞大學從事博士後研究；1999年回應化所工作，先後擔任研究員、博士生指導教師；2004年獲得獲傑青；2013年入選科技部科技創新創業人才和萬人計劃；2016年入選國際生物材料與工程聯合會會士；2019年當選為中國科學院院士。目前主要從事生物降解醫用高分子材料、組織工程和藥物緩釋、聚乳酸等方向的研究與開發工作。

原文連結：

https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwaa128/5856590

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